Olga Bonduras

Kas yra inkretinas??

Kai kuriose plonosios žarnos ląstelėse gaminasi specialūs hormonai - inkretinai. Pagrindinis jų veiksmas yra padidinti insulino kiekį kraujyje, reaguojant į maistą. Yra keli inkretinų tipai. Mums turbūt svarbiausias yra į gliukagoną panašus 1 tipo peptidas (GLP-1)..

Kaip veikia GLP-1??

Padidėjusi insulino sekrecija

Insulino sekrecijos stimuliavimas priklauso nuo gliukozės kiekio kraujyje. Jei cukraus kiekis kraujyje yra didesnis nei normalus, insulino sekrecija padidės, taip pat ir dėl GLP-1 veikimo. Kai tik cukraus lygis nukrenta iki normalaus lygio (maždaug 4,5 mmol / L), šis inkretino poveikis išnyksta. Todėl hipoglikemija negali pasireikšti.

Be to, GLP-1 skatina naujo insulino susidarymą kasos ląstelėse. Daugybė eksperimentinių tyrimų su gyvūnais parodė, kad GLP-1 „atkuria“ tas pačias kasos beta ląsteles, kurios išskiria insuliną..

Sumažėjusi gliukagono sekrecija

Gliukagonas yra hormonas, kuris taip pat formuojasi kasos ląstelėse ir neutralizuoja insuliną. Tai padidina cukraus kiekį kraujyje dėl gliukozės išsiskyrimo iš kepenų, kur jis buvo laikomas glikogeno molekulių pavidalu, taip pat dėl ​​gliukozės susidarymo iš riebalų ir baltymų. Bet jei cukraus kiekis kraujyje yra normalus, šis inkretinų poveikis taip pat nėra realizuojamas..

Poveikis virškinimo trakto greičiui

Sumažėjęs virškinimo sistemos judrumas ar susitraukiamumas lemia lėtesnį skrandžio ištuštinimą ir gliukozės pasisavinimą žarnyne. Dėl to cukraus kiekis sumažėja pavalgius. Kitas pliusas - kuo daugiau GLP-1, tuo ilgiau žmogus jaučiasi pilnas.

Teigiamas poveikis širdžiai

Atliekant tyrimus su GLP-1 vaistais, pastebėtas miokardo mitybos ir kraujotakos pagerėjimas audiniuose dėl arterijų, kurios nešioja kraują į širdies raumenį, „atsipalaidavimo“..

Poveikis kepenims ir raumenims

GLP-1 sumažina gliukozės susidarymą iš riebalų ir baltymų kepenyse, skatina raumenų ir kepenų ląstelių „surinkimą“ iš kraujo.

Poveikis kauliniam audiniui

GLP-1 sumažina kaulinio audinio sunaikinimo procesų intensyvumą.

Poveikis smegenims

GLP-1 veikia soties centrą smegenyse. Dėl to greičiau atsiranda pilnumo pojūtis, dėl kurio sumažėja suvartojamo maisto kiekis ir dėl to mažėja svoris.

Kas yra inkretino mimetikai ir kodėl jie reikalingi?

Inkretinų „eksploatavimo laikas“ yra labai trumpas - nuo 2 iki 6 minučių. Po to, kai jie sunaikinami specialiu fermentu - 4 tipo dipeptidilpeptidaze (DPP-4). Norint „pratęsti“ inkretinų poveikį, buvo sukurti vaistai, kurie savo struktūra buvo panašūs į GLP-1, bet nebuvo veikiami DPP-4. Taigi jie kūne gali veikti daug ilgiau. Tokie vaistai vadinami mimetikais (mimetikai, graikų. Mimetes - imitaciniai) inkretinas arba GLP-1 analogai. Visi inkretinomimetikai švirkščiami po oda, naudojant specialų švirkšto švirkštiklį. Vartojimo būdas panašus, kai naudojant insuliną švirkštimo priemonės.

Šiuo metu Rusijoje 2 tipo cukrinio diabeto gydymui naudojami šie GLP-1 analogai:

  • Bayeta (eksenatidas) - 2 kartus per dieną, pradedant nuo 5 μg dozės, vėliau padidinant iki 10 μg ryte ir vakare;
  • Victoza (liraglutidas) - 1 kartą per dieną, 0,6 mg kartą per savaitę, tada padidinkite iki 1,2 mg ir, jei reikia, iki 1,8 mg;
  • Lixumia (lixisenatidetid) - 10 ir 20 mcg kartą per dieną;
  • Truliškumas (dulaglutidas) 0,75 ir 1,5 mg kartą per savaitę.

„Baeta“ ir „Victoza“ vaistai ilgiausiai buvo naudojami Rusijos Federacijoje, likusieji iš jų neseniai buvo įregistruoti 2 tipo diabetui gydyti. Kiti šios grupės vaistai, pavyzdžiui, semaglutidas, yra aktyviai tiriami. Kai kurie iš jų jau naudojami kai kuriose Europos šalyse, pavyzdžiui, speciali eksenatido forma, pavadinta Budereon, kurią reikia įvesti kartą per savaitę..


Liraglutidas ir jo palyginimas su kitais vaistais


Atliekant didelį lyginamąjį LEAD (liraglutido efektas ir poveikis diabetui) tyrimą, liraglutido (Viktoza) poveikis buvo lyginamas su metforminu, glimepiridu, rosiglitazonu ir placebu. Liraglutido vartojimas lėmė didesnį HbA lygio sumažėjimą1c, prisidėjo prie reikšmingesnio svorio metimo. Mokslininkai taip pat ištyrė Viktoza ir metformino, rosiglitazono ir glimepirido derinių veiksmingumą ir saugumą..

LEAD-6 tyrime buvo lyginamas eksenatido (Bajta), vartojamo po 10 μg 2 kartus per parą, ir liraglutido, esant 1,8 μg per parą, poveikis. Liraglutidą vartojusių pacientų grupėje reikšmingesnis HbA sumažėjimas1c, taip pat didesnis skaičius pacientų, pasiekusių tikslinį cukraus kiekį kraujyje.

Nutukimui gydyti sėkmingai naudojamas vaistas liraglutidas, kurio dozė yra 3 mg per parą (Saksenda)..


Lira-NAFLD tyrime įrodyta, kad liraglutidas yra labai efektyvus gydant nealkoholines riebiųjų kepenų ligas..

Dažnas inkretino mimetikų šalutinis poveikis:

GLP-1 griežtai draudžiama:

  • nėštumas
  • 1 tipo diabetas;
  • ketoacidozė;
  • pankreatito, kasos vėžio buvimas;
  • medulinio skydliaukės vėžio buvimas asmeninėje ar šeimos istorijoje;
  • daugybinės endokrininės neoplazijos sindromo (MEN) buvimas;
  • sunkus kepenų, inkstų pažeidimas.

Neabejotini pranašumai:

  • didelis efektyvumas;
  • svorio metimas;
  • minimali hipoglikemijos rizika.

Minusai:

  • auksta kaina;
  • injekcijos kelias.

Gliukagono pavidalo peptidų agonistai 1

Kasymalieva R., Šalakhanova Z., Seitmatova G., Baimagambetov A.

Visame pasaulyje 2 laipsnio diabeto našta ir toliau laipsniškai didėja, didėjant nutukimui ir senstant populiacijai. Kasmet diabetu suserga 7 milijonai žmonių. Tai padidina diabetu sergančių pacientų skaičių 2 žmonėmis kas 10 sekundžių..

Cukrinis diabetas yra daugiagyslis sutrikimas, susijęs su beveik dvigubai padidėjusia nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių ligų rizika, įskaitant koronarinę širdies ligą, insultą ir mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių sistemos. Cukrinis diabetas (DM) susijęs su didele širdies ir kraujagyslių komplikacijų tikimybe pacientams, sergantiems koronarine širdies liga (KŠL): 75% atvejų tai yra hospitalizacijos priežastis, o 80% atvejų - mirtini padariniai. Širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika didėja, kai daugėja su 2 tipo diabetu (T2DM) susijusių rizikos veiksnių, įskaitant padidėjusį cukraus kiekį kraujyje, antsvorį, nutukimą, aukštą kraujospūdį ir lipidų apykaitos sutrikimus. Tik apie 10 procentų žmonių, sergančių T2DM, sugeba valdyti visus šiuos keturis rizikos veiksnius, susijusius su širdies ir kraujagyslių ligomis. Daugybė tyrimų parodė, kad cukriniu diabetu sergantys žmonės visą gyvenimą rizikuoja susirgti miokardo infarktu, o tai leidžia mums diabetą laikyti „išeminiu širdies ligos atitikmeniu“. Remiantis statistika, žinoma, kad vidutinio amžiaus vyrai, sergantys cukriniu diabetu, gyvena 6 metus mažiau, moterys - 7 metus, palyginti su pacientais be diabeto. Esant 2 tipo diabeto ir širdies ir kraujagyslių ligų deriniui, gyvenimo trukmė beveik sumažėja perpus. Atsižvelgiant į besivystančią neinfekcinę diabeto epidemijos apimtį, reikia sukurti patogenetiškai nustatytą veiksmingą terapinio gydymo algoritmą, kuris galėtų padėti kompensuoti ne tik angliavandenių apykaitą, bet ir užkirsti kelią šios ligos mikro ir makrovaskulinėms komplikacijoms. Kartu prioritetas renkantis terapinius agentus diabeto gydymui turėtų būti vaistų veiksmingumas ir jų saugumas pacientams.

Kaip žinote, didžioji dauguma pacientų nesugeba pasiekti nustatyto glikuoto hemoglobino lygio. Palaipsniui mažėjanti b-ląstelių masė, dislipidemija, sutrikimai hemostatinėje sistemoje, mažėjantys antioksidantų sistemos rezervai, kaupiasi laisvieji radikalai ir dėl to lėtinė hiperglikemija sukelia nepageidaujamų reiškinių kaskadą, sukeliančią endotelio disfunkciją, ankstyvus aterosklerozinius kraujagyslių pažeidimus, sukeliančius didelę širdies ir kraujagyslių sistemos įvykių riziką. Atsižvelgiant į visa tai, kas išdėstyta aukščiau, akivaizdu, kad nors pasiekus ir išlaikant nuolatinę normoglikemiją, galima užkirsti kelią mikro ir makrovaskulinių komplikacijų progresavimui ir sulėtėti jų progresas, šiuolaikinių idėjų apie ilgalaikę cukrinio diabeto kontrolę požiūriu nepakanka pasiekti tik optimalų glikemijos lygį. Atsižvelgiant į tai, inkretino klasės vaistų atsiradimas ir įgyvendinimas suteikia naujų galimybių valdyti šią ligą..
Šiais metais sukanka 112 metų, kai 1902 m. Sausio 16 d. „Bayliss“ ir „Starling“ atliko „puikų eksperimentą“, kurio metu buvo parodyta, kad supjaustant visus nervinius ryšius tarp virškinimo trakto organų, rūgšties patekimas į plonąją žarną skatina kasos sekreciją. Terminas „inkretinas“ pirmą kartą atsirado 1932 m. 1964 m. „Inkretino efektas“ pirmą kartą buvo aprašytas eksperimente, kai atsakas į insulino sekreciją buvo ryškesnis vartojant geriamąją gliukozę, nei suleidus į veną. Dėl „inkretino efekto“ padidėja kasos β ląstelių priklausomas nuo gliukozės priklausomas insulino sekretas ir α ląstelių sumažėja gliukagono gamyba. Remiantis M. Nauck ir kt. Vertinimais, maždaug 60–80% insulino, išskiriamo reaguojant į maistą, yra šio poveikio padarinys..
1986 m. Buvo nustatytas inkretinų poveikio sumažėjimas sergant 2 tipo diabetu. Duomenys, rodantys inkretinų trūkumą sergant 2 tipo cukriniu diabetu, yra pagrindas svarstant vaistus, kurie sustiprina padidėjusį poveikį, kaip naują terapinį principą gydant diabetą. Ši aplinkybė lemia poreikį kurti naujus vaistus, pagrįstus inkretino hormonų poveikiu, kurie gali ne tik pašalinti medžiagų apykaitos sutrikimus, bet ir palaikyti kasos ląstelių funkcinį aktyvumą, stimuliuodami ir įjungdami fiziologinius gliukozės priklausomo insulino sekrecijos mechanizmus ir slopindami gliukagoną..
Į gliukagoną panašaus peptido -1 (GLP-1) fiziologinis poveikis pasireiškia po jo sąveikos su specifiniais receptoriais, esančiais daugelyje organų ir audinių, įskaitant kasą, skrandį, plonąją žarną, smegenis, hipofizę, plaučius, inkstus, širdį. Kitas svarbus fiziologinis GLP-1 poveikis yra jo poveikis gliukagono sekrecijai. GLP-1 dėl gliukozės priklausomo mechanizmo slopina gliukagono sekreciją kasos a-ląstelėse. Naujausi tyrimai atskleidė tokį GLP-1 poveikį: padidina β ląstelių masę ir skatina kanalų progenitorių ląstelių diferenciaciją; slopina β-ląstelių apoptozę. GLP-1 sulėtina skrandžio ištuštinimo greitį, prisijungdamas prie smegenų receptorių ir stimuliuodamas parasimpatinius nervus, o tai galiausiai lemia greitą sotumą, apetito slopinimą ir svorio netekimą. GLP-1 taip pat turi keletą įtakos širdies ir kraujagyslių parametrams: kairiojo skilvelio susitraukimo funkcija (klinikiniai tyrimai parodė teigiamą poveikį esant ne išeminiam miokardo pažeidimui), naudojant GLP-1 prieš ir po išemijos sumažėja postischeminio širdies pažeidimo vieta, GLP-1 sumažina kūno svorį, kraujospūdį., normalizuoja lipidų profilį, GLP-1 sumažina endotelio disfunkciją ir parodo teigiamą poveikį aterosklerozės modeliams.
Vienintelis analogas, 97% homologiškas gimtajam GLP-1, yra liraglutidas (Viktoza). „Victoza®“ buvo pradėta gaminti 2009 m. Ir yra prieinama daugiau nei 60 pasaulio šalių. Šiuo metu visame pasaulyje „Victoza®“ gydoma daugiau nei 750 000 pacientų. Būdamas nauja antidiabetinių vaistų klase, jis parodė galimą kardioprotekcinį poveikį tiek gyvūnų modeliuose, tiek ankstyvuosiuose klinikiniuose tyrimuose. Ilgalaikis dvigubai aklas LEADER tyrimas buvo skirtas įvertinti Victoza® poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, palyginti su placebu, ir papildomai gydyti T2DM. LEADER pradėjo veikti 2010 m. Rugsėjo mėn. Į šį tyrimą įtraukti 9340 pacientų iš 410 centrų 32 šalyse. Vidutinis pacientų amžius buvo 64,3 ± 7,2 metų, iš jų 64,3% buvo vyrai, kūno masės indeksas buvo 32,5 ± 6,3 kg / m2. Iš viso 7592 pacientai (81,3%) turėjo IHD anamnezėje. 1748 (18,7 proc.) Priklausė padidintos rizikos grupėms, tačiau ISD ligos istorijoje nebuvo. Tikimasi, kad LEADER pateiks patikimų duomenų apie liraglutido terapijos širdies ir kraujagyslių saugumą pacientams, sergantiems 2 tipo diabetu..
Liraglutido veiksmingumas ir saugumas buvo įrodytas per šešis atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus (LEAD). Svarbu atkreipti dėmesį, kad rizikos veiksniai, prisidedantys prie širdies ir kraujagyslių ligų, tokie kaip nutukimas, hipertenzija, dislipidemija, dažnai nustatomi pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Taigi, antidiabetinio gydymo režimai turėtų būti suderinti su palankiu širdies ir kraujagyslių saugumo profiliu ir neturėtų sukelti kūno svorio padidėjimo. LEAD programa įvertino širdies ir kraujagyslių komplikacijų riziką gydymo liraglutidu metu, pvz., Kūno svorį, sistolinį kraujospūdį (SBP), diastolinį kraujospūdį (DBP), širdies susitraukimų dažnį (HR) ir širdies bei kraujagyslių reiškinius (aritmijas, širdies nepakankamumą). miokardo infarktas ar mirtis). Kiekvienas iš šių pasekmių yra atskirai svarstomas kiekvienam GLP-1 receptoriaus agonistui ir atsispindi toliau pateiktoje lentelėje..

Didelis kūno svorio sumažėjimas dėl vidaus organų riebalų praradimo buvo parodytas, kai liraglutidas buvo vartojamas 1,8 mg (LEAD 1-5). Yra žinoma, kad arterinės hipertenzijos kontrolė gali sumažinti mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų riziką pacientams, sergantiems cukriniu diabetu. Aktyvavus GLP-1 receptorius, gali sumažėti natrio absorbcija inkstuose. Šeši LEAD tyrimai parodė SBP ir DBP sumažėjimą pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, kai į gydymo schemą įtrauktas liraglutidas. Kitas su CVD rizika susijęs biomarkeris yra lipidų profilis. Visų šešių LEAD tyrimų metaanalizė parodė, kad po 26 gydymo savaičių liraglutidas žymiai sumažino bendrojo cholesterolio, trigliceridų, MTL, palyginti su pradiniu (p Kitos šios kategorijos medžiagos: „DIABETŲ RENGIMO ANALIZĖ PACIENTAMS, KURIEMS ISCHEMINĖ Širdies liga. Miesto klinikinės ligoninės Nr. 1 KARDIOLOGIJOS DEPARTAMENTO DUOMENYS, DIABETINĖS POLIENUROPATINĖS PLĖTROS RIZIKOS VEIKSNŲ ALMATINIS ĮVERTINIMAS »

Gliukagono pavidalo peptidų agonistai 1

Enterogliukagonas yra peptidų hormonas iš sekretino šeimos. Antrasis vardas į gliukagoną panašus peptidas-1 (GLP-1).

Enteroglukagoną (į gliukagoną panašų peptidą-1) gamina blauzdikaulio ir storosios žarnos L ląstelės. Enterogliukagonas nurodo inkretinus, tai yra, jis gaminamas reaguojant į maistą. Enterogliukagono sekrecijos stimuliatoriai yra trigliceridai, taip pat chyme angliavandeniai. Į veną vartojama gliukozė neturi įtakos enterolglukagono sekrecijai.

Enterogliukagonas (į gliukagoną panašus peptidas-1) veikia daugelį skirtingų organizme vykstančių procesų. Skrandyje jis slopina druskos rūgšties sekreciją iš gleivinės ląstelių, taip pat susilpnina motorinę skrandžio veiklą. Kasoje enterogliukagonas stimuliuoja insulino gamybą, slopina somatostatino ir gliukagono sekreciją bei sukelia kitokį poveikį. Enterogliukagonas taip pat veikia kaip daugelio centrinės nervų sistemos, širdies ir kraujagyslių sistemos, skydliaukės, plaučių, inkstų ir kitų procesų tarpininkas..

Enterogliukagono kiekis ir enterogliukagoną gaminančių ląstelių skaičius virškinimo sistemoje (S. R. Bloom, J. M. Polak; G. F. Korotko):

GLP-1. Į gliukagoną panašus peptidas-1. Enteroglucagon

Patofiziologinis požiūris gydant 2 tipo diabetą

Strateginis 2 tipo cukrinio diabeto (T2DM) gydymo metodas apima ankstyvą ir veiksmingą intervenciją (intervenciją) nuo lėtinės hiperglikemijos. Šiandien niekas neabejoja, kad lėtinę hiperglikemiją lemia kraujagyslių komplikacijos sergant 2 tipo cukriniu diabetu.Šiuo tikslu daugelis nacionalinių ir tarptautinių diabeto asociacijų nustatė tikslinį glikuoto hemoglobino (HbA1c) rodiklį - neatsiejamą angliavandenių apykaitos būklės rodiklį per gana ilgą laiką. :

ANAES - Prancūzija: [+] Atidarykite spoilerį. Fiziologinis GLP-1 poveikis
Fiziologinis GLP-1 poveikis pastebimas po jo sąveikos su specifiniais receptoriais, esančiais daugelyje organų ir audinių, įskaitant kasą, skrandį, plonąją žarną, smegenis, hipofizę, plaučius, inkstus, širdį. Pagrindinis GLP-1 organas yra Langerhanso salelės. GLP-1 insulinotropinis aktyvumas, kuris aiškiai priklauso nuo glikemijos lygio, realizuojamas GLP-1 sąveikaujant su specifiniais receptoriais, esančiais b-ląstelių membranoje. Reikia pažymėti, kad GLP-1 aktyvina gliukokinazės geną ir geną, koduojantį gliukozės pernešėją GLUT 2, atsakingus už tarpląstelinį insulino sekrecijos mechanizmą..

GLP-1 infuzija sukelia gliukozės koncentracijos kraujyje sumažėjimą iki glikemijos nevalgius. Kai tik glikemijos lygis sumažėja ir artėja prie normalių verčių, GLP-1 poveikis insulino sekrecijai nutrūksta..

Taigi kliniškai svarbi GLP-1 poveikio priklausomybė nuo gliukozės kiekio kraujyje yra ta, kad GLP-1 negali sukelti sunkios hipoglikemijos. GLP-1 veikimas skatina tinkamą sekreciją β-ląstelėse į gliukozę. Ši svarbi GLP-1 savybė gali pagerinti β-ląstelių gebėjimą suvokti gliukozę ir jų sekrecinį atsaką į gliukozę pacientams, sergantiems NTG. Tarp GLP-1 sekrecijos iš maisto ir padidėjusio atsparumo insulinui yra atvirkštinis ryšys.
Kitas svarbus fiziologinis GLP-1 poveikis yra jo poveikis gliukagono sekrecijai. GLP-1 nuo gliukozės priklausomas mechanizmas slopina gliukagono sekreciją kasos a-ląstelėse.
Taigi, GLP-1 reguliuoja gliukozės koncentraciją plazmoje, moduliuodamas tiek insulino, tiek gliukagono sekreciją, tai yra, reikalingas normalus gliukozės toleravimas ir pakankamas insulino sekrecija po valgio..

Naujausi tyrimai atskleidė šį GLP-1 poveikį:

sustiprina nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją;
pagerina insulino biosintezę;
padidina insulino genų ekspresiją;
padidina β ląstelių funkcijai svarbių genų (gliukokinazės, GLUT 2 ir kt.) ekspresiją;
jis daro mitozinį poveikį β ląstelėms ir skatina kanalų pirmtakų ląstelių diferenciaciją;
slopina β-ląstelių apoptozę;
slopina gliukagono sekreciją.

Gerai žinoma, kad distalinė plonosios žarnos dalis dalyvauja skrandžio reguliavime. GLP-1 kontroliuoja skrandžio ištuštinimo greitį, prisijungdamas prie receptorių smegenyse ir stimuliuodamas parasimpatinius nervus. Tai sulėtina skrandžio ištuštinimą, sumažina skrandžio (kurį stimuliuoja pentagastrinas ir mitybos dirgikliai) ir kasos sekreciją. Skrandžio ištuštinimo GLP-1 sulėtėjimas yra perspektyvus, kalbant apie tokį 2 diabeto gydymo aspektą, nes sumažėja gliukozės pasišalinimas per pomidorą..

Matyt, netikėčiausias GLP-1 poveikis yra maisto ir vandens absorbcijos slopinimas. Naujausiais duomenimis, GLP-1 yra stiprus anoreksigeninis hormonas, veikiantis kaip leptinas, ir tokių oreksigeninių hormonų kaip neuropeptidas Y ir kortikoliberinas antagonistas. GLP-1 dalyvauja valgymo elgesio reguliavime, veikdamas per centrinius mechanizmus, ir prisideda prie pilnatvės jausmo formavimo.

Kliniškai svarbus gyvūnams nustatytas GLP-1 b-citotrofinis poveikis. In vitro ir in vivo tyrimai su gyvūnų modeliais parodė citoprotekcinį GLP-1 poveikį, įskaitant padidėjusį b-ląstelių kiekį, stimuliuojančią salelių neogenezę ir padidėjusį naujų β ląstelių diferenciaciją iš kasos latakų epitelio pirmtakų ląstelių. Be to, GLP-1 skatina ne insuliną gaminančių ląstelių virsmą insulino sekrecijos ląstelėmis. Normalų b-ląstelių skaičių palaiko proliferacijos ir apoptozės pusiausvyra. Neseniai buvo parodyta, kad vienas iš b-ląstelių masės padidinimo mechanizmų yra būtent dėl ​​anti-apoptozinio GLP-1 poveikio..

Esant DM 2, sutrikęs „inkretino efektas“ yra vienas iš patofiziologinių mechanizmų, lemiančių nepakankamą insulino sekreciją. Atliekant tyrimus, vartojant geriamąjį ir į veną leidžiamą gliukozės kiekį pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, inkretino efekto beveik nebuvo arba jis labai sumažėjo. Todėl tikėtina, kad nepakankama inkretino funkcija vaidina svarbų vaidmenį ligos patogenezėje..
Inkretino efekto sumažėjimo mechanizmai, sergant 2 tipo diabetu, yra skirtingi. Teoriškai inkretino defektas gali atsirasti dėl sutrikusios sekrecijos ar pagreitėjusio hormonų metabolizmo ar sumažėjusio jautrumo jiems..

Tyrimuose su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu, buvo nustatytas labai reikšmingas GLP-1 sekrecijos pažeidimas, reaguojant į maistą.
Eksogeninio GLP-1 paskyrimas atkuria normalų insulino atsaką į gliukozę pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu.Ypač svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad GLP-1 fiziologinis poveikis apima beveik visus gerai žinomus 2 tipo diabeto patofiziologinius sutrikimus, būtent β-ląstelių disfunkciją. „Padidinantis poveikis“; hipersekrecija gliukagono, pagreitėjęs skrandžio ištuštinimas; padidėjęs apetitas ir antsvoris; laipsniškas β ląstelių masės mažėjimas.


„Baeta“ yra idealus inkretomimetikas 2 diabeto gydymui
Inkretinų trūkumo, sergant 2 tipo diabetu, įrodymas yra pagrindas vaistus, stiprinančius padidėjantį poveikį, laikyti nauju terapiniu diabeto gydymo principu. Neseniai atliktame tyrime buvo įrodyta, kad skiriant GLP-1 pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, galima visiškai normalizuoti b-ląstelių jautrumą gliukozei, taip pat iš dalies atkurti prarastą pirmąją insulino sekrecijos fazę ir visiškai - antrąją insulino sekrecijos fazę atliekant hiperglikeminį „spaustuko“ testą..

Šiuo metu nauji terapiniai metodai gydant cukrinį diabetą 2 taip pat yra susiję su GLP-1 lygio aktyvumo moduliavimu, skiriant GLP-1 analogus ir mimetikus (eksenatidas, liraglutidas, CJC-1131). Eksenatidas (Baeta) - GLP-1 mimetikas, sintetinė hormono roplių egzentida-4 forma, yra labiausiai tirtas vaistas iš šios grupės [5, 6]. Exentide-4 yra peptidas, išskirtas iš Gila monstrų driežo (Heloderma suspectum) seilių liaukų, turinčių 53% homologijos su žmogaus GLP-1. Skirtingai nuo GLP-1, vaistas yra atsparus DPP-IV dėl aminorūgščių sekos ypatumų (glicinas 2-oje padėtyje) [10, 11, 12].

Įvairiais klinikiniais tyrimais buvo įrodyta, kad Byeta poveikis nepriklauso nuo diabeto trukmės ir sunkumo [3, 6]. Po oda švirkščiant Baeta, vyksta metabolizmo kontrolė ir padidėja jautrumas insulinui, sumažėja apetitas, sumažėja kūno svoris, sumažėja gliukagono ir FFA kiekis [2, 4, 5]..

Neseniai atliktame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, pacientų grupėje, vartojantiems s / c 10 mg Bayeta, HbA1c lygis sumažėjo 0,9%, pacientams, kurie vartojo 5 mg Bayeta, 0,6%. HbA1c lygis Norėdami peržiūrėti nuorodas, turite užsiregistruoti

GLP-1. Į gliukagoną panašus peptidas-1. Enteroglucagon

Anotacija
Endogniškas į gliukagoną panašus peptidas-1 (GPL-1) yra hormonas inkretinas, kuris vaidina impotencinį vaidmenį palaikant kasos funkciją kaip sieną, kaip suvartojamą kaloriją. Atsiradus GLP-1 receptorių agonistams, atspariems dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4) (skaidymui), tapo akivaizdu, kad jų lėtinis vartojimas skatina neigiamą energijos balansą. Atsižvelgiant į jų poveikį kūno svoriui, pagrindinis GLP poveikis -1-agonistai yra tarpininkaujami jiems slopinant valgymą. Ieškodami pagrindinio GLP-1 receptorių agonistinio poveikio anoreksinio poveikio mechanizmo, mokslininkai atrado kelius centrinėje nervų sistemoje, taip pat ir periferijoje.
žinių apie periferinę endokrininę GLP-1 sistemą, tarpininkaujančią jos veiklai per centrinį kylantį GLP-1 kelią ir nukreipiančią į hipotalamines vietas, dalyvaujančias energijos homeostazės reguliavime. Taigi periferinis
ir atrodo, kad centriniai GLP-1 jautrūs keliai yra organizuoti taip, kad kartu padėtų kontroliuoti maisto suvartojimą ir kūno svorį.

Br J diabetas Vasc Dis 2008; 8 (2 tiekimas): S34 - S41
Raktažodžiai: į gliukagoną panašūs peptidų agonistai, dipeptidilpeptidai-
Dase 4, atsparumas insulinui, nutukimas, 2 tipo diabetas, svorio kritimas

Įvadas
Nutukimas, ypač pilvo nutukimas, yra susijęs su daugybe medžiagų apykaitos sutrikimų, įskaitant atsparumą insulinui ir 2 tipo diabetą. Nutukimas, apibrėžtas kūno masės indeksu 30
kg / m2 ar didesnis, yra gana silpnai susijęs su padidėjusia metabolinių sutrikimų rizika, tuo tarpu pilvo (mezenterinis) riebalų kaupimasis yra žymiai stipresnis sutrikimo prognozė.
glikemijos kontrolė.1,2 Laimei, yra rimtų įrodymų, kad numesti svorio yra veiksminga priemonė pagerinti jautrumą insulinui ir taip sumažinti nutukimo sukelto diabeto riziką. Svorio metimas, kurį sukelia tokios įvairios priemonės kaip skrandžio chirurgija, farmakoterapija ir gyvenimo būdo intervencijos, įskaitant mankštą, leidžia geriau kontroliuoti glikemiją ir sumažinti riziką.
2–2 tipo cukrinis diabetas Be atsparumo insulinui, 2 tipo cukrinis diabetas taip pat susijęs su sutrikusia β ląstelių funkcija. Taigi idealus antidiabetinis gydymas pagerintų gliukozės šalinimą ir β-ląstelių funkciją bei sumažintų kūno svorį.

Agonistai, veikiantys stimuliuojant GLP-1 receptorius, sudaro įdomią, novatorišką antihiperglikeminių agentų klasę, nes jie nagrinėja kasos funkciją ir kalorijų suvartojimą. 7.8 Kiti šio leidinio straipsniai nuodugniai apžvelgia tiesioginį ir netiesioginį GLP-1 poveikį β. - ląstelių funkcija (žr. Holsto p. S10 - S18 ir Gallwitz p. S19 - S25), tuo tarpu šiame straipsnyje pagrindinis dėmesys bus skiriamas GLP-1 agonistų sukeltam svorio netekimui. Įgyta klinikinė patirtis
vartojant eksenatidą, paaiškėja, kad tam tikras pogrupis pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, yra ypač jautrus GLP-1 agonistų sukeltam svorio netekimui, kuris, atrodo,
9 Priešingai, svorio netekimas nėra susijęs su DPP-4 inhibitoriais. Taigi atrodo, kad norint pasiekti norimą svorio kritimą, norint įveikti šį slopinimą, reikia aukštesnio nei normalus GLP-1 agonistų fiziologinio lygio..

Pirmasis užuomina apie galimą endogeninio GLP-1 vaidmenį reguliuojant medžiagų apykaitos kontrolę buvo pateiktas pastebėjus, kad GLP-1 veikia kaip tuščiaviduris stabdis, mažindamas skrandžio judrumą ir tokiu būdu kalorijų tiekimą į absorbcinius plonosios žarnos skyrius. gyvūnams nustatyta, kad intraveninė GLP-1 infuzija sumažina suvartojamų kalorijų kiekį ir sukelia priešlaikinį sotumą bei pilnatvės jausmą.11 Keletą metų prieš šiuos klinikinius farmakologinius eksperimentus graužikų tyrimai parodė, kad smegenyse yra GLP-1 jautrios vietos. sukeliantis neigiamą energijos balansą.
[+] Atviras spoileris Nutukimas, ypač pilvo nutukimas, yra susijęs su
daugybė medžiagų apykaitos sutrikimų, įskaitant atsparumą insulinui
ir 2 tipo diabetas. Nutukimas, apibrėžtas kūno masės indeksu 30
kg / m2 ar daugiau, yra gana silpnai susijęs su padidėjusia rizika
medžiagų apykaitos sutrikimų, tuo tarpu pilvo apačioje (mesen-
teric) riebalų kaupimasis yra daug stipresnis prognozuojantis sutrikimą
glikemijos kontrolė.1,2 Laimei, yra rimtų įrodymų, kad
numesti svorio yra veiksminga priemonė pagerinti insulino sen-
pasyvumas ir dėl to mažėjanti su nutukimu susijusios dia rizika-
betes. Svorio metimas, kurį sukelia tokios įvairios priemonės kaip skrandis
chirurgija, farmakoterapija ir gyvenimo būdo intervencijos, įskaitant
mankšta, tai lemia geresnę glikemijos kontrolę ir sumažina riziką
2–2 tipo cukriniu diabetu 3–6, be atsparumo insulinui, 2 tipo
diabetas taip pat susijęs su sutrikusia β ląstelių funkcija. Taigi
idealus antidiabetinis gydymas pagerintų gliukozės šalinimą
ir β-ląstelių funkcija, tuo pačiu mažinant kūno svorį.

Agonistai, veikiantys stimuliuojant GLP-1 receptorius
sudaro įdomią, novatorišką antihiperglikų klasę-
chemijos agentai, nes jie taip pat atsižvelgia į kasos funkciją
7,8 Kiti šio leidinio straipsniai-
griežtai peržiūrėti tiesioginius ir netiesioginius GLP-1 veiksmus
β-ląstelių funkcija (žr. Holst p. S10 - S18 ir Gallwitz p.
S19 - S25), o šiame straipsnyje pagrindinis dėmesys bus skiriamas GLP-1
agonistų sukeltas svorio netekimas. Įgyta klinikinė patirtis
vartojant eksenatidą, paaiškėja, kad tam tikras sub-
tiriamųjų, sergančių 2 tipo diabetu, rinkinys yra ypač jautrus
į GLP-1 agonistų sukeltą svorio netekimą, kuris, atrodo, yra
9 Priešingai, svorio metimas nėra asocijuojamas-
maitinamas DPP-4 inhibitoriais. Taigi atrodo, kad aukščiau-
nei normalus GLP-1 agonistų fiziologinis lygis yra
reikalingas norint gauti norimą svorio netekimą, kad būtų galima tai įveikti
slopinimas.

Pirmasis užuomina apie galimą endogeninio GLP-1 vaidmenį
stebėjimas parodė metabolinės kontrolės reguliavimą
kad GLP-1 veikia kaip laisvasis stabdis, mažindamas skrandžio judrumą
taigi kalorijų pristatymas į absorbcinius
plonoji žarna.10 Žmonėms intraveninė GLP-1 infuzija
buvo įrodyta, kad sumažėja suvartojamų kalorijų kiekis ir suaktyvėja iš anksto-
subrendęs sotumas ir pilnatvės jausmas.11 Kelerius metus prieš
šie klinikiniai farmakologiniai eksperimentai, tyrimai su graužikais
pasiūlė, kad smegenyse yra GLP-1 jautrios vietos
sukeliantis neigiamą energijos balansą.

Taigi intracerebroventrikulinė
Įrodyta, kad GLP-1 vartojimas sukelia stiprų poveikį
anorektinis atsakas, o pakartotinai paskyrus - GLP-1
agonistai sukėlė neigiamą energijos balansą ir svorį
nuostoliai.12–15 Žiurkėms nepažeisto biologiškai aktyvaus GLP-1 pusinės eliminacijos laikas
yra mažiau nei minutė. Vadinasi, prireikė labai didelių dozių
GLP-1 (7-36NH2) arba kartą per dieną, DPP-4 atsparus, GLP-1 agonistas
liraglutidas pateikti įrodymų, kad periferinis vartojimas
GLP-1 agonistų sukelia anoreksiją ir svorio metimą (7)-
praėjus trejiems metams, buvo akivaizdu, kad nuolatinis
periferiniai ir centriniai GLP-1 receptoriai sukelia ilgalaikį poveikį
neigiamas energijos balansas ir dėl to prarandamas svoris. Presas-
Ent apžvalgoje aptariamas centrinės nervų sistemos GLP-1 vaidmuo
receptoriai energijos homeostazėje, taip pat kaip ir periferiniai
GLP-1 receptoriai. Tai apibendrins dabartinį supratimą a
terapinis kontekstas, suteikiantis išsamią mokslinę perspektyvą-
Siekdami patobulinti svorio kontrolę, naudodami agentus, veikiančius per GLP-1
signalizacijos keliai.

Centrinės GLP-1 sistemos energetinėje homeostazėje

Vienintelės smegenyse esančios nervų skaidulos, kuriose yra GLP-1, yra dis-
pagilinta preprograkagoną ekspresuojančių neuronų populiacija
esančių vienatūrio trakto branduolyje.16 Pagrindinis įėjimas
Smegenų kamieno GLP-1 neuronai perduodami vagaliniais afferentais-
jutiminis įėjimas iš apatinio virškinimo trakto.
sritys, kurioms pirmiausia taikomi smegenų kamieno GLP-1 eferentai, yra:
mediobazaliniai pagumburio branduoliai ir kitos galūnių sritys
sistema, reguliuojanti kūno svorio homeostazę.
Didžiojoje dalyje GLP-1 receptorių buvo rasta
šios tikslinės sritys ir receptorių autoradiografiniai tyrimai
atskleidė didelį GLP-1 turinčio dubliavimosi laipsnį
sinapsiniai terminalai ir GLP-1 surišimo vietos smegenyse.17,18


Tačiau, suprantant pre-
proglukagono gauti peptidai ir jų vaidmuo energijos namuose-
ostasis, egzistuoja tam tikri neatitikimai. Pavyzdžiui, aukštas
GLP-1 surišimo vietų tankis yra kraujyje - smegenyse-
organų, neturinčių rierų, tačiau šie plotai yra nepaprastai
be GLP-1 turinčių pluoštų. Atsižvelgiant į potencialą

energijos sąnaudų, kraujo - smegenų barjero dalyvavimas-
laisvosios apskritiminės sritys, kurios labiausiai domina, yra sritis
postrema ir vidutinis iškilimas greta hipotalio-
amic arkada branduolys.


Norėdami geriau suprasti GLP-1 kaip fiziologinį vaidmenį
apetitas slopinantis neigiamą energiją tarpinantį neuropeptidą
pusiausvyra, daugybė tyrimų, kuriuose buvo atlikta injekcija į vietą
Buvo paimti GLP-1 į atskirus pagumburio branduolius.
Graužikams tiesioginis GLP-1 skyrimas į dorsomedialus
ir paraventrikuliniai branduoliai, taip pat šoninė pogumburinė
ploto, todėl nuo dozės priklausomas šėrimo sumažėjimas
pasninko būsena.19 Buvo išreikštas susirūpinimas, kad GLP-1 susijęs
anoreksija yra tik nespecifinio pasipriešinimo rezultatas.20 Tačiau,
ši galimybė atrodo mažai tikėtina, nes pasireiškė GLP-1 sukelta anoreksija
injekcijos į pagumburio branduolius nėra atliekamos-
panieka atlaidžiam elgesiui.

Ieškant pagumburio dervos-
gauti svarbiausius neuronus GLP-1 sukeltai anoreksijai,
Kopenhagos universiteto mokslininkai tyrė žiurkes
kurio pagumburio arkadinis branduolys buvo panaikintas a
neurocheminis pažeidimas su MSG.21

Lankos branduolio uostai
dvi skirtingos leptinui jautrių neuronų populiacijos: anoreksija-
genų POMC / CART neuronai ir oreksigeninis NPY / AGRP neu-
rons.22 Leptinas tarpininkauja ūminiam anorektiniam veikimui, aktyvindamas
POMC / CART neuronai ir NPY / AGRP neuronų slopinimas.
Kadangi šių neuronų nėra MSG pažeistose žiurkėse, leptinas turėjo
neturi įtakos jų maitinimui.21 Dabartinio supratimo vaizdas
centrinio GLP-1 kelio, reguliuojančio apetitą, yra
pateiktas 1 paveiksle.

Mūsų supratimas, kokie yra fiziologiniai dirgikliai
dalyvavo centrinės GLP-1 sukeliamos anoreksijos sukėlime ir
neigiamas energijos balansas toli gražu nėra baigtas. Iš pradžių patyrimas-
protinis darbas su pelėmis GLP-1R - / - leido daryti išvadą, kad
GLP-1 receptoriai neturi jokios reikšmės energijos reguliavimui
homeostazė.23 Be to, kad pabrėžiu tą neuronų laidus
atsakingas už kūno energijos atsargų apsaugą yra perteklinis,
atidžiai ištyrus šėrimo įpročius paaiškėjo, kad GLP-1 receptorius-
peles, valgančias daug lėčiau nei jų
laukinio tipo kolegos.

Šis pastebėjimas nurodo vaidmenį
GLP-1, kaip sotumo signalo iš žarnų į smegenis. Faktiškai,
nes mechaninis skrandžio išsiplėtimas sukelia aktyvaciją
smegenų kamieno GLP-1 turinčių neuronų, atrodo, kad jie
paprastai gali dalyvauti nutraukiant maistą
smegenų kamieno preprogliukagono mRNR yra padidėjusi graužikams su
sugedęs leptino signalizavimas, kuris rodo, kad centrinis GLP-1
kelias yra priešpriešinio reguliavimo neuronų kelio aktyvo dalis-
dujomis sušvelninti teigiamos energijos balansą dėl hiper-
fagija.25

Suprantama, kad padidėjęs centrinis GLP-1 tonas yra
gyvūnams, kurių organizme nėra leptino, signalizuoja apie
- farmakologiniai įrodymai, rodantys, kad
GLP-1 receptorių antagonistas eksendinas-9-39 Zucker žiurkėms
sukelia pernelyg didelę hiperfagiją.25 Įprastas perdirbimo pat-
preproglukagono tern smegenų kamiene yra panašus į pres-
entas enteroendokrininėse L ląstelėse. Šis modelis suteikia ekvimoliarumą
oksitomodulino, glicentino, GLP-1 ir GLP-2,16 kiekiai
Manoma, kad [+] vyraujantis atvirasis spoileris yra pagrindinis-
hormono konvertazės-1. Tačiau dėl techninių apribojimų
mikrodializės, nuodugnios GLP-1 apyvartos analizė specifinėse
smegenų branduoliai yra labai sunkūs.

Periferinis GLP-1 energijos homeostazėje
Metaanalizė, apibendrinanti devynis žmogaus fiziologinius tyrimus
apetitas ir maitinimas liekniems, taip pat nutukusiems asmenims su
arba be sutrikusios glikemijos kontrolės, padarė išvadą, kad intra-
bioaktyviojo GLP-1 infuzija į veną pradeda priklausyti nuo dozės
anoreksija ir subjektyvus apetito praradimas 26

Pirmasis nedviprasmiškas
įrodymai, kad GLP-1 perduoda neigiamą energijos balansą ir
žmonių svorio netekimas buvo pateiktas tyrime su
2 tipo cukrinis diabetas, kuriam GLP-1 buvo suleistas po oda
6 savaites.27 Zanderis ir kolegos pademonstravo tai darbe-
Tai labai pagerina glikemijos kontrolę, lėtinė infuzija
GLP-1 (4,8 pmol kg -1 -1 min -1) 6 savaites buvo susijęs su
kuklus 1,9 kg svorio metimas. Dėl svorio sumažėjimo
periferinį GLP-1 skyrimą daugiausia lėmė
sumažėjęs apetitas, nes GLP-1 gydyti asmenys pranešė apie reikšmingą rodiklį-
kantriai sumažino alkį ir padidino sotumą bei pilnatvę
žiurkėms, skiriant lėtinį kartą per parą žmogaus GLP-1
agonistas liraglutidas neturi įtakos energijos sąnaudoms 7.28
Tačiau nutukusiems mažiems kiaulėms lėtinis liraglutido dozavimas
lemia nuolatinį maisto suvartojimo sumažėjimą visame admin-
Istorijos laikotarpis.29 Atskleista išsami patiekalų struktūros analizė
kad GLP-1 agonistai privedė prie priešlaikinio sotumo ir dėl to vartojimo
mažesnių, o galbūt ir mažiau patiekalų 11.29


Bendrai šie pastebėjimai išprovokavo akivaizdų
klausimai: kokie mechanizmai ir kokie keliai yra
dalyvauja tarpininkaujant GLP-1 sukeltam anoreksiniam poveikiui? Yra
ar jie yra vienodi, nepriklausomai nuo vartojimo vietos? Į
kitaip tariant, yra centriniai pagumburio GLP-1 receptoriai
atsakingas už neigiamos energijos balanso tarpininkavimą
periferiškai administruojamą GLP-1 arba periferinį GLP-1-
jautri, anoreksiją sukelianti sistema egzistuoja lygiagrečiai su tuo
centrinės nervų sistemos?


Keli pastebėjimai patvirtina modelį, kuriam būdinga a
periferinė, taip pat susijusi su centrine GLP-1 jautria sistema
sumažėjęs alkis ir dėl to neigiamas energijos balansas.
Turint omenyje, kad MSG pažeistos žiurkės yra nejautrios cen-
greitas GLP-1,21 skyrimas. Larsen ir kt. išnagrinėjo
anorektinis ūmaus ir subchroninio periferinio poveikio poveikis
skiriant GLP-1 receptoriaus agonistą liraglutidą.7
Liraglutidas sukėlė nuo dozės priklausomą anoreksiją ir svorio kritimą
toks pat laipsnis MSG pažeistoms ir normalioms žiurkėms.7

Ši išvada
pasiūlė, kad kiti GLP-1 receptoriai nei esantys
arkinis branduolys yra atsakingas už periferinį tarpininkavimą GLP-
1 agonistų sukelta anoreksija.7 Labiausiai tikėtina, kad GLP-1
yra receptoriai, sukeliantys periferiškai sukeltą anoreksiją
už kraujo - smegenų barjero ribų, nes GLP-1 skverbtis prasta-
30 Tačiau egzendinas-4 prasiskverbia į smegenis
kraujo - smegenų barjeras lengviau, taigi ir fiziologiniai eksperimentai-
gali būti, kad šį agentą reikia aiškinti skirtingai.31
Atrodo gana mažai tikėtina, kad ir kartą per parą naudojamas GLP-1 analogas
liraglutidas arba didesnės GLP-1 agonistų molekulės, tokios kaip albu-
gononas ir PC-DAC - eksendinas-4 sukels anoreksiją per GLP-1
receptoriai, kuriuos paprastai ekranuoja kraujo - smegenų barjeras.

Pagrindinis cirkuliuojančio bioaktyvaus GLP-1 šaltinis yra
plonosios ir storosios žarnos enteroendokrininė L ląstelė. Šie
ląstelės sintetina preprogliukagono pagamintus peptidus oxynto-
modulinas, GLP-1 ir GLP-2 lygiagrečiai su PYY. Periferiškai
vartojamas bioaktyvus GLP-1 yra trumpas, nes greitai
suskaidytas fermento DPP-4.32 Paradoksalu, bet endogeninis
Iš L ląstelių išsiskiriantis GLP-1 skaidomas nepaprastai greitai
tempas, kaip ir šepetėlio kraštas, ir kaip epitelis
kapiliarų, esančių stromos šerdyje, endotelinis pamušalas
iš villus išreiškia aukštą DPP-4.33 lygį
maždaug 20% ​​naujai išskiriamo GLP-1 (7-36NH2) akto
sąjungininkas pasiekia sisteminę kraujotaką, nes žarnyne yra DPP-4
ir kepenų proteazės agresyviai skaido aktyviąją
GLP-1.32 Todėl kyla pagunda spėlioti, kad GLP-1 (7-
36NH2) daro savo pagrindinį fiziologinį poveikį vietose, esančiose labai arti
į jo išleidimo vietą, t. L ląstelė.
Periferijoje mRNR, koduojanti GLP-1 receptoriaus geną
daugiausia randama endokrininėje kasoje, virškinimo trakte
trakto, plaučių ir inkstų.34 Atsižvelgiant į periferinius-
bendros jutiminės nervų skaidulos tarpininkaujant didėjančiam GLP vaidmeniui-
1, tačiau tariama GLP-1 surišimo vietų išraiška
dėl nevalingų aferistų pastaruoju metu pritraukė labai daug
susidomėjimas. Pagrindinis farmakodinaminis mechanizmas
greičiausiai GLP-1 agonistai veikia insulino sekreciją
įvyksta tiesiogiai įjungiant β ląsteles. Tačiau yra daug
įrodymai, patvirtinantys galimybę, kad neaiškūs sensoriniai afferentai
taip pat dalyvauja sukeliant sekrecinį β ląstelių atsaką į
su maistu susiję endogeninio GLP-1 šuoliai. Taigi, administra-
Žymiai padidėja GLP-1 įsiskverbimas tiesiai į vartų veną
neuronų šaudymas į kasos vidinius nervinius efektorius; tai
veikla visiškai panaikinama nutraukus afferentus
kepenų nervo nervo šaka.35 Intraportalinis administravimas-
trauka GLP-1 sustiprina insulino atsaką į vidinį-
portalo gliukozės krūvis daug stipresnis nei sisteminio GLP-1
infuzija. Šis atsakas taip pat priklauso nuo nepažeistos autonomijos
kasos inervacija. Šie pastebėjimai patvirtina
refleksinės arkos, įtakojančios GLP-1 poveikį, buvimas
endokrininės reakcijos 36 GLP-1 jautrių vietų pobūdis
vertinamos kepenys. Yra geras eksperimentinis evi-
paneigti, kad kepenų ir pakaušio srityje yra gliukozės
jutiklis, kuris taip pat yra jautrus GLP-1, tačiau taip pat akivaizdu, kad
kepenų, taip pat ir kitų kepenų dalių inervacija
virškinimo traktas išreiškia funkcinį GLP-1 receptą-
37,38 Taigi didelė dalis GLP-1 jungiasi blauzdikaulyje
ir gaubtinės žarnos nervų skaidulos, kurių kilmės šalis yra
mazgo ganglionas (2 pav.).

Neaiškūs afferentai nėra vienintelis GLP-1 įrašas
signalizuoja centrinei nervų sistemai, kaip ir visas kraujas - smegenys-
Centrinės nervų sistemos zonos be barjerų yra apdovanotos
esant dideliam GLP-1 receptorių tankiui.17 Taigi, aktyvuoti
centriniai apetito reguliavimo periferiniai keliai
GLP-1 yra įmanomas per makšties nervą, taip pat tiesiogiai per
ploto postrema ir vidutinis iškilumas 16.39 Periferinis admin-
GLP-1 agonistų įsisavinimas skatina srities aktyvaciją
postrema, subpostrema ir dorsomedialinė dalis
pavienio trakto branduolys (3 pav.). Tai nieko neverta
kad ikiklinikiniai tyrimai su graužikais turėtų būti aiškinami kartu su
tam tikras atsargumas, ar jie buvo atlikti
su natūraliu GLP-1 (7-36NH2) arba DPP-4 inhibitoriams atspariu GLP-1
agonistai, tokie kaip eksendinas-4. Žiurkėms sistemingai skiriant
per didelės eksendino-4 dozės skatina vengti elgesio ir
lydi didžiulė simpatinė reakcija su ele-
ištuštėjęs kraujospūdis, 40 kadangi sistemingas vietinio vartojimo būdas
bioaktyvus GLP-1 sukelia laikiną maisto suvartojimo sumažėjimą
to negali sukelti skonio norėjimas ar aktyvacija
simpatinė nervų sistema.7 Iš esmės sintetinami visi peptidai-
žarnos žarnos enteroendokrininės L ląstelės yra
išleidžiamas nurijus maistą, kurio smaigalys proporcingas
prarytas maistinių medžiagų kiekis. Tačiau mažiau žinoma apie
dirgikliai, sužadinantys L ląstelių sekrecinę reakciją. Kaip tim-
GLP-1 smaigalio atsiradimas yra akivaizdžiai vėlesnis, nei galima tikėtis
pagrindinis dėmesys buvo skiriamas cefaliniam atsakui į prarijus
daugiausia dėl maistinių medžiagų ir vietinės paracrinės kontrolės.

Normaliai
Žmonėms, kraujyje cirkuliuojančio GLP-1 lygis yra tranzitas-
smarkiai padidėjęs, įšvirkštus 60 kcal angliavandenių ileal
arba lipidų tirpalai, o plazmos GLP-1 padidėjimas yra tiksliai nustatytas-
sumažėjęs skrandžio ištuštinimas.44 Remiantis kai kuriais įrodymais
kad riebalai, ypač mononesotieji riebalai, yra stipresni
poveikis nei angliavandeniai stimuliuodamas L ląstelių išsiskyrimą GLP-1,

tačiau šiems pastebėjimams patvirtinti reikia papildomų darbų-
tions.42,43 Taip pat baltymų hidrolizatai padidina L ląstelių išsiskyrimą
GLP-1, kurį lydi padidėjusi proglukagono mRNR
išraiška.44 Molekuliniai mechanizmai, jungiantys luminal pres-
Maistinių medžiagų poveikis padidėjusiam L ląstelių sekreciniam aktyvumui dar toli
iš suprato. Tačiau L ląstelėse identifikuojant
su G-baltymais sujungtų receptorių, turinčių riebalų rūgščių, šeima
jų endogeninį ligandą, apie tai dar paaiškėjo
sutrikimas. Žiurkėms ir žmonėms enteroendokrininės L ląstelės ekspresuojasi
GPR120 receptoriai, kurie aktyvuojami ilgai nesočiaisiais-
grandinės riebalų rūgštys; dar reikia išsiaiškinti, ar nuryta
riebalai panašiai aktyvina šiuos receptorius.45


Natrio / gliukozės nešiklis šviesoje SGLT-1 reikalingas
skatinti žarnyno GLP-1 išsiskyrimą. Tai rodo, kad absorbcija
gliukozės kiekis yra svarbesnis nei gliukozės sąlytis su ileal
atsakymo epitelis 46,47 Tačiau supratimas apie
angliavandenių, ypač saldaus skonio cukrų, sujungimas su
Neseniai GLP-1 sekrecija buvo išplėsta atradus
skonio receptoriai ir jų signaliniai keliai epitelio ląstelėse
plonosios žarnos 48. Kad skonis būtų funkcionuojantis, jis turi skonį-
teinai sudaro dimerus, kurie priklauso nuo jų sudėties
kartaus, saldaus ir umami skonis.

L ląstelės ekspresuoja-
- tradiciniai saldžiųjų ir kartaus skonio receptorių komponentai,
saldaus skonio elementai, tokie kaip gliukozė, sacharozė ir sacharozė,
sukelti GLP-1 išsiskyrimą iš enteroendokrininės ląstelių linijos NCI-
H716 priklausomai nuo dozės 49 Įdomu tai, kad blokuojamas-
T1R2 / T1R3 skonio receptorių dimerų su laktizoliu,
GLP-1 atpalaiduojantis nekaloringo saldiklio sacharozės veiksmingumas yra
visiškai prarastas, patvirtinantis atsakymo specifiškumą.
Gustducina yra G baltymas, kuris yra vienas iš daugelio vartotojų intra-
skonio receptorių dimerų ląstelių signalizacijos tarpininkai. In geneti-
kalio modifikuotų pelių, neturinčių gustducino išraiškos, sacharozė turi
jokio inkretino efekto, o tai rodo, kad skonio receptoriai veikia
mechanizmai yra pagrindiniai GLP-1 išsiskyrimo dėl gliukozės poveikio 49
Šių tyrimų rezultatai pateikė mokslininkams naujų nurodymų-
Tai yra mūsų supratimo apie tam tikrų maisto produktų sąsają gerinimas-
vej galingesnius veiksmus nei kiti, neatsižvelgiant į
jų kalorijų tankis.

Fiziologinis GLP poveikis

Išleistas GLP-1 daro įtaką įvairiems fiziologiniams veiksmams,
kurių dauguma dalyvauja energetinėje homeostazėje. Nuolatinis
plazmos GLP-1 padidėjimas (110 ± 14 pmol / l) į veną
reikšmingai bioaktyvaus tGLP-1 (78-107 amido) infuzija
sumažina skrandžio ištuštinimą ir skrandžio rūgšties sekreciją 10 Taigi
pasirodo, kad peptidas veikia kaip prandialiai suaktyvinta skrandžio liga
stabdyti skrandį. Žmonėms slopinantis GLP-1 poveikis
(7-36) skrandžio judrumas iš dalies priklauso nuo nepažeisto
nervo nervas, nes jis žymiai sumažėja žmonėms, sergantiems sev-
atslūgusi vagalinė skrandžio inervacija.50 Tai atrodo intuityviai
akivaizdu, kad darytina išvada, kad dispepsija pasireiškianti kaip
sumažėjęs skrandžio ištuštinimas ir skrandžio rūgšties sekrecija
sumažins alkį ir priešlaikinį sotumą, kartu su
didžiausias poveikis maitintoje būsenoje. Tačiau dėl periferinių-
bendras GLP-1 agonistų skyrimas taip pat lemia sumažėjimą
badas ir padidėjęs sotumas tiek maitinant, tiek nevalgius,
atrodo, kad sulėtėjęs skrandžio ištuštinimas nėra vienintelis paaiškinimas-
tautos GLP-1 sukelta anoreksija.

Sumažėjęs tam tikrų maistinių medžiagų kiekis yra svarbus dalykas-
maitinimo pradžios elementai ir trumpalaikis energijos reguliavimas
homeostazė. Centrinė nervų sistema reaguoja į sumažėjusią
plazmos gliukozės ir lipidų kiekis, tvirtai maitinant
atsakymai. Šie reiškiniai apibūdinami kaip gliukopriviniai ir
lipoprivinis maitinimas. Gali būti lipoprivinis maitinimas
iškviečiamas kepenų jutiklio, nors jutimo neuronai reaguoja-
taip pat gali būti platinami lipopriviškai maitinti
pilvo srityje. Lipoprivinis maitinimas reikalingas nepažeistas
nekontroliuojamas šių struktūrų įsiskverbimas, norint atlikti jos veiksmus
centriniai šėrimo keliai 51.52 Priešingai, gliukoprivinis maitinimas yra
išskiriami per gliukozei jautrius neuronus apatinėse vietose
smegenų kamienas, kuriame yra didelis GLP-1 surišimo vietų tankis-
17,53 taigi kyla pagunda spėlioti, kad cirkuliuoja lygiai
GLP-1 kiekis taip pat gali neigiamai paveikti maitinimo reakcijas
Tai lemia mažesnis maisto medžiagų prieinamumas.

Šiame kontekste įdomu, kad įvairus skrandžio svoris-
Netekus chirurgijos padidėja apetitas po valgio
slopinamieji hormonai, tokie kaip GLP-1 ir PYY. Viename iš
pirmieji išsamūs šio reiškinio tyrimai, Näslund ir
kolegos parodė, kad pacientai, kuriems buvo atliktas jejunoileal
šuntavimo operacija kaip terapinė intervencija nuo sergančiųjų
nutukimas (kūno masės indeksas> 40 kg / m2) rodoma pažymėta eleva-
daugybė valgio sukeltų ir nevalgiusių kraujo plazmos GLP-1 ir PYY.54
teigiamas skrandžio šuntavimo operacijos poveikis valgymo sukeltoms sąlygoms
padidėja GLP-1 ir PYY koncentracija plazmoje
Praėjęs laikas; taigi, atrodo, kad chirurginė intervencija suteikia
nuolatinis metabolizmo kontrolės pagerėjimas sergant sunkiu nutukimu.55
Tiesą sakant, įmanoma, kad teigiamas poveikis skrandžio aplinkkeliui
energetinės homeostazės operacija priskiriama ne tiek daug
mechaninis maisto ribojimas pakitusiam po valgio
anorektinių virškinimo trakto hormonų, kaip
GLP-1 ir PYY. Formalūs apetito pojūčių tyrimai prieš ir prieš
po skrandžio šuntavimo operacijos yra nedaug, tačiau pacientai, kurie
atlikta nutukimo operacija, kurioje pastebimas bado sumažėjimas, kaip
taip pat anksčiau pasireiškęs valgymo sukeltas sotumas 56 Be to, mes
reikalingi tyrimai, vertinantys apetitą skrandžio apėjimo dalyviams
kuriems GLP-1 receptorių antagonistai skiriami prieš
maisto suvartojimas. Pacientams, kuriems atliktas skrandžio šuntavimas
operacija, padidėjęs GLP-1 lygis plazmoje greičiausiai nebus tarpininkaujantis
apetito slopinimas dėl pakitusio skrandžio judrumo. Tai palaiko
teorija, kad chirurgija lemia centrinių kelių pokyčius
dalyvauja reguliuojant apetitą.
Kai kurie ginčai kilo dėl to, ar nepažeistas paštas-
pradinis GLP-1 ir kitų hormonų hormonų išsiskyrimas vaidina a
patofiziologinis vaidmuo sutrikus gliukozės tolerancijai. Viename iš
pirmieji tyrimai, nagrinėjantys šią problemą, Fukase ir jo kolegos
parodė, kad nutukę asmenys, sergantys lengvu diabetu
atsakė į geriamojo gliukozės tolerancijos testą, kuriame nustatytas per didelis GLP-1
sekrecija 57. Priešingai, nemažai vėlesnių tyrimų yra
padarė skirtingas išvadas. Pavyzdžiui, Ranganath ir
kolegos pademonstravo tą postprandialinę GLP-1 sekreciją
buvo mažesnis sveikų nutukusių asmenų nei sveikų liesų asmenų grupėje
angliavandenių turtingas maistas, tačiau tarp grupių nėra skirtumų
GLP-1 sekrecijos buvo pastebimos po riebaus maisto. 58 Taip pat ir
gerai kontroliuojamą tyrimą, Vilsbшll ir jo kolegos davė
- mažas (260 kcal) arba didelis (520 kcal) maistas iki normalaus svorio arba
nutukę sveiki ir 1 ar 2 tipo diametą turintys asmenys-
betes. Visose keturiose grupėse padidėjo GLP-1 ir GIP
lygis nurijus abu valgius, kur žymiai didesnis
koncentracija, pastebima visose grupėse po didelio valgio.
Tačiau 2 tipo diabetu sergančių asmenų skaičius sumažėjo
pooperacinis plazmos GLP-1 atsakas, palyginti su suderintu
sveikų nutukusių asmenų, tuo tarpu priklausomų nuo gliukozės
insulinotropinio polipeptido atsakai buvo normalūs
grupių.59 Todėl atrodo akivaizdu, kad sutrikęs maistas-
indukuota GLP-1 sekrecija iš dalies galėtų paaiškinti disfunkciją
valgymo įpročiai, pastebimi daugeliui nutukusių asmenų 59


Svorio kritimas atliekant klinikinius GLP-1 agonistų tyrimus
ir DPP-4 inhibitoriai

Esant GLP-1 agonistams ir DPP-4 inhibitoriams
klinikinis 2 tipo diabeto gydymas, tapo akivaizdu, kad
dviejų klasių agentai daro skirtingą poveikį energijai
homeostazė. Žmonės, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, vartojantys GLP-1 prieš-
Nustatyta, kad nistinis eksenatidas palaiko vidutinį svorį
numeta 5,3 kg 3,5 metų.9 Panašiai, nors ir trumpesnių tyrimų metu,
parodė GLP-1 agonisto liraglutido reikšmingą svorio kritimą
(–2,99 kg liraglutido 1,9 mg per dieną, palyginti su –1,21 kg placebo grupėje),
p = 0,039), kai skiriama 14 savaičių kaip monoterapija iki 163
tiriamųjų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu.60

Klinikinė DPP-4 inhibitorių vartojimo patirtis aiškiai skiriasi-
tai daro kartu su GLP-1 agonistais. DPP-4 inhibitoriai duoda derlių
šiek tiek mažiau pagerėjęs glikemijos valdymas nei stebint
eksenatidas ir liraglutidas, nors lyginamas vienas prieš kitą su turimais GLP-1 agonistais ir DPP-4 inhibitoriais
klinikinis 2 tipo diabeto gydymas, tapo akivaizdu, kad
dviejų klasių agentai daro skirtingą poveikį energijai
homeostazė. Žmonės, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, vartojantys GLP-1 prieš-
Nustatyta, kad nistinis eksenatidas palaiko vidutinį svorį
numeta 5,3 kg 3,5 metų.9 Panašiai, nors ir trumpesnių tyrimų metu,
parodė GLP-1 agonisto liraglutido reikšmingą svorio kritimą
(–2,99 kg liraglutido 1,9 mg per dieną, palyginti su –1,21 kg placebo grupėje),
p = 0,039), kai skiriama 14 savaičių kaip monoterapija iki 163
tiriamųjų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu.60

Klinikinė DPP-4 inhibitorių vartojimo patirtis aiškiai skiriasi-
tai daro kartu su GLP-1 agonistais. DPP-4 inhibitoriai duoda derlių
šiek tiek mažiau pagerėjęs glikemijos valdymas nei stebint
eksenatidas ir liraglutidas, nors lyginamieji
prieš darant išvadas, reikalingi bandymai
tikrumas. Tačiau iki šiol nėra klinikinių tyrimų su sitagliptinu ar
vildagliptinas pateikė įrodymų, kad visiškas slopinimas
plazmos DPP-4 sukelia svorio metimą žmonėms, sergantiems 2 tipo dia-
betes.61

Tai gali atrodyti šiek tiek stebinančiai, kaip pelės genetiškai
modifikuotas taip, kad nebūtų DPP-4 ekspresijos, priešingos besivystančiai dietai-
sukeltas nutukimas ir sutrikusi glikemijos kontrolė.66 Tai gali sim-
atrodo, kad padidėjus GLP-1 koncentracijai plazmoje, gautai naudojant
Maksimalus DPP-4 slopinimas yra nepakankamas norint sukelti svorio metimą
bet pakankamas, kad būtų išvengta tolesnio svorio padidėjimo nutukusiems asmenims
sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Net kūno svorio išlaikymas-
sutrikusi glikemijos kontrolė ir 2 tipo cukrinis diabetas-
Tai reikšmingas pranašumas dėl jų metabolinės būklės.
DPP-4 inhibitoriai gali būti įdomi alternatyva
sulfonilkarbamido dariniai, vartojami kaip geriamasis diabetinis gydymas
derinys su kitais geriamaisiais preparatais, tokiais kaip metforminas ir
tiazolidindionai. Pavyzdžiui, DDP-4 derinys
inhibitorius vildagliptinas ir peroksisomų proliferatorius
Atrodo, kad γ receptorių agonistas pioglitazonas teikia geresnį gliukozės kiekį-
Kaeminė kontrolė, nedidinant kūno svorio, palyginti-
izonas su kiekvienu agentu atskirai.63 Išvada
Atrodo, kad endogeninė GLP-1 sistema yra labai sudėtinga. Keli įrodymai rodo, kad periferinė GLP-1 jautri sistema patenka į centrinius GLP-1 kelius, taip organizuodama dviejų sistemų apdorojimo režimą nuosekliai, o ne lygiagrečiai. Tiek kaip hormonas, tiek kaip neurotransmiteris, GLP-1 daro teigiamą poveikį energijos homeostazei, dėl kurios netenkama svorio ir pagerėja medžiagų apykaita. Šios žinios gali būti naudojamos terapiškai tiek nutukusiems žmonėms, tiek asmenims, sergantiems 2 tipo diabetu. Šiuo metu GLP-1 agonistai atrodo pageidautina 2 tipo diabeto gydymo galimybė, nes jie pagerina glikemijos kontrolę, pagerina kasos funkciją ir sukelia kliniškai reikšmingą svorio metimą. Apskritai, GLP-1 agonistai gali pakeisti 2 tipo diabeto ligos progresavimą

Pagrindinės žinutės
>> Endogeninis GLP-1, išsiskiriantis iš enteroendokrininių ląstelių, yra prandialinio sotumo hormonas G. Periferijoje sotumas, įskaitant GLP-1 poveikį, greičiausiai bus vykdomas per žarnyne esančius nervinius tėvus.

>> Centrinėje nervų sistemoje kylančios GLP-1 kelys, esantis nugaros vagos komplekse, yra sotumo tarpininkas

>> Tiek centriniai, tiek periferiniai GLP-1 receptoriai yra tinkami taikiniai svorio palaikymo terapijai

Santrumpos ir akronimai
Su AGRP Agouti susijęs peptidas
CART kokaino amfetamino reguliuojamas nuorašas
peptidai
DPP-4 dipeptidilpeptidazė-4
GIP skrandį slopinantis polipeptidas /
nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis
polipeptidas
GLP-1 į gliukagoną panašus peptidas-1
mRNR pasiuntinio ribonukleino rūgštis
MSG mononatrio glutamatas
NPY neuropeptidas Y
POMC pro-opiomelanokortinas
PYY peptidas YY
tGLP-1 sutrumpintas GLP-1