Dipeptidyl Peptidase IV (DPP4) - Dipeptidyl Peptidase-4

Komplemento (C3) C3 komponento nustatymo ELISA (žmogaus) rinkinys

Su mielinu susijusių glikoproteinų antikūnų rinkinys

Shamrock faktorius 3

Kraujagyslių adhezijos baltymas-1

Interleukino 2 receptorių (IL2R) rinkinys (žmogui)

Maskvos valstybinis universitetas

Almazovo tyrimų centras

SC virusologija ir biotechnologija „Vektorius“

Biomedicininių problemų institutas, RAS

Citologijos ir genetikos institutas SB RAS

Fiziologijos institutas Pavlova

MNTK akių mikrochirurgija, pavadinta Fedorovo vardu

Eksperimentinės medicinos institutas

Paieškų centras Dmitrijus Rogačiovas

NAK Kurchatovo institutas

Peterburgo branduolinės fizikos institutas B. P. Konstantinova

Akių ligų tyrimų institutas pavadintas Helmholcas

Kulakovo vardu pavadintas Akušerijos, ginekologijos ir perinatologijos mokslinis centras

IEFB RAS pavadintas Sechenovo vardu

Nacionalinis Lobačevskio tyrimų universitetas

Tomsko mokslinio tyrimo medicinos centras

Kazanės federalinis universitetas

Baltijos federalinis universitetas

Mokslinis neurologijos centras

Šiaurės Kaukazo federalinis universitetas

Tolimųjų Rytų federalinis universitetas

Federalinis fizikinės ir cheminės medicinos centras

Federalinis reanimatologijos ir reabilitacijos centras

Sibiro federalinis universitetas

Genų biologijos institutas RAS

FIC Maistas ir biotechnologijos

Sibiro medicinos universitetas

Ląstelių biofizikos institutas RAS

NIPI juos. Ankilozinis spondilitas

Pagrindinių biologijos problemų institutas RAS

Rusijos FMBA Toksikologijos institutas

Akušerijos ir ginekologijos tyrimų institutas. Ott

Psichikos sveikatos tyrimų institutas

Krasnojarsko medicinos universitetas. Karas-Jasenetskis

Dpp 4 fermentas

Selektyvieji dipeptidilpeptidazės 4 inhibitoriai apima vaistą sitagliptiną (Januvia), kuris skiriasi gliukagono tipo peptido-1 analogais, insulinu, sulfonilkarbamido dariniais, biguanidais, γ-receptorių agonistais, suaktyvintais peroksisulfido aminų proliferatoriaus inhibitorių analogais, chemine struktūra ir farmakologiniu poveikiu..

Slopindamas dipeptidilpeptidazę 4 (DPP-4), sitagliptinas padidina dviejų žinomų inkretinų šeimos hormonų koncentraciją: į gliukagoną panašų peptidą-1 (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomą insulinotropinį peptidą (HIP). Inkretino šeimos hormonai dienos metu išsiskiria iš žarnyno, jų lygis padidėja reaguojant į maistą. Inkretinai yra vidinės fiziologinės sistemos dalis, skirta reguliuoti gliukozės homeostazę. Esant normaliam ar padidėjusiam gliukozės kiekiui kraujyje, inkretino šeimos hormonai padidina insulino sintezę, taip pat jo sekreciją kasos β ląstelėse dėl signalinių tarpląstelinių mechanizmų, susijusių su cikliniu AMP..

Sitagliptinas neleidžia inkretinams hidrolizės atlikti fermento DPP-4 būdu, tuo padidindamas aktyviųjų GLP-1 ir HIP formų koncentraciją plazmoje. Padidindamas inkretinų kiekį, sitagliptinas padidina nuo gliukozės priklausomą insulino išsiskyrimą ir padeda sumažinti gliukagono sekreciją. Pacientams, sergantiems II tipo cukriniu diabetu, sergantiems hiperglikemija, dėl šių insulino ir gliukagono sekrecijos pokyčių sumažėja glikozilinto hemoglobino (НbА1С) lygis ir sumažėja gliukozės koncentracija plazmoje, nustatyta tuščiu skrandžiu ir atlikus streso testą..

Išgėrus 100 mg vaisto sveikiems asmenims, pastebima greita sitagliptino absorbcija, pasiekus C maks po 1-4 valandų AUC didėja proporcingai dozei, o sveikiems asmenims - 8,52 μmol / h, kai geriama 100 mg C, maks sudarė 950 nmol. Absoliutus sitagliptino biologinis prieinamumas yra maždaug 87%. Sitagliptino AUC kintamumo koeficientai tiek tarp atskirų asmenų, tiek tarp jų yra nedideli.

Kartu vartojamas riebus maistas neturi įtakos sitagliptino farmakokinetikai.

Tik nedidelė dalis gauto vaisto metabolizuojama.

Maždaug 79% sitagliptino išsiskiria su šlapimu nepakitusi..

Vidutinis T 1/2 geriant 100 mg sitagliptino, tai yra maždaug 12,4 valandos; inkstų klirensas yra maždaug 350 ml / min.

Sitagliptinas šalinamas daugiausia per inkstus pagal aktyvios kanalėlių sekrecijos mechanizmą..

Monoterapija: kaip dietos ir mankštos priedas, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę sergant 2 tipo diabetu.

Kombinuotas gydymas: 2 tipo cukrinis diabetas, siekiant pagerinti glikemijos kontrolę kartu su metformino arba γ receptorių agonistais, suaktyvintais peroksisomų proliferatoriumi (pavyzdžiui, tiazolidinedionu), kai dieta ir mankšta kartu su monoterapija su išvardytais vaistais nesukelia tinkamos glikemijos kontrolės..

  • 1 tipo diabetas.
  • Diabetinė ketoacidozė.
  • Nėštumas.
  • Žindymas (žindymas).
  • Padidėjęs jautrumas vaistui.
  • Nerekomenduojama skirti vaisto Januvia vaikams ir paaugliams iki 18 metų (duomenų apie šio vaisto vartojimą vaikų praktikoje nėra).

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, vartoti atsargiai. Esant vidutinio sunkumo ar sunkiam inkstų nepakankamumui, taip pat pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu paskutinėje stadijoje ir kuriems reikalinga hemodializė, reikia keisti dozę..

Nuo kvėpavimo sistemos: viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nosiaryklės uždegimas.

Iš centrinės nervų sistemos pusės: galvos skausmas.

Iš virškinimo sistemos: viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas.

Iš raumenų ir kaulų sistemos: artralgija.

Endokrininė sistema: hipoglikemija.

Vyresnio amžiaus pacientams inkstų nepakankamumas yra didesnis. Taigi, kaip ir kitose amžiaus grupėse, pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu, dozę reikia koreguoti..

Atliekant sąveikos su kitais vaistais tyrimus, sitagliptinas neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio šių vaistų farmakokinetikai: metforminas, rosiglitazonas, glibenklamidas, simvastatinas, varfarinas, geriamieji kontraceptikai. Remiantis šiais duomenimis, sitagliptinas neslopina CYP3A4, 2C8 ar 2C9 izofermentų. Remiantis in vitro gautais duomenimis, sitagliptinas taip pat tikriausiai neslopina CYP2D6, 1A2, 2C19 ar 2B6, o taip pat nesukelia CYP3A4.

Lyginamasis dipeptilpeptidazės-4 inhibitorių klinikinio ir ekonominio efektyvumo įvertinimas gydant 2 tipo cukrinį diabetą.

Paskelbta žurnale:
"Endokrinologija. III tomas."

A.V. Sabanovas, Volgogrado valstybinis medicinos universitetas
ANT. Petunina, Pirmasis Sechenovo Maskvos valstybinis medicinos universitetas
N.V. Matvejevas, pavadintas Rusijos nacionalinio tyrimų medicinos universiteto vardu N. I. Pirogova
A.V. „Luneva“, įmonė „Takeda-Russia“

Virškinimo trakto sistemos hormonai, inkretinai, į gliukoną panašus peptidas 1 (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas (HIP) yra svarbūs angliavandenių apykaitos reguliavimo komponentai. Jie padeda padidinti insulino sekreciją, slopina gliukagono gamybą ir, atitinkamai, mažina glikemiją. Inkretinai taip pat turi nemažai papildomų pleiotropinių efektų. Tačiau GLP-1 ir HIP poveikis yra trumpalaikis, nes juos skaido fermento dipeptidilpeptidazė (DPP-4). Parodyta, kad sergant 2 tipo cukriniu diabetu yra inkretino defektas, kurį galima sustabdyti paskyrus DPP-4 inhibitorius. DPP-4 inhibitoriai, kurie yra nauja cukraus kiekį mažinančių vaistų klasė, užkerta kelią inkretinų sunaikinimui, padidina jų lygį iki superfiziologinio lygio ir dėl to sumažėja gliukozės kiekis kraujyje [1, 2]. Jų vartojimas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (T2DM), lėmė stabilų glikuoto hemoglobino (HbA1c), nevalgius gliukozės, koncentraciją kraujyje, paprastai veikiančią glikemijos triadą. Pastebėtina, kad insulino sekrecijos stimuliavimas ir gliukagono gamybos slopinimas atliekamas nuo gliukozės priklausomu mechanizmu..

DPP-4 inhibitoriai turi ne tik ryškų cukraus kiekį mažinantį poveikį, bet ir aukštą saugumo lygį, nes jie turi mažą hipoglikeminių susirgimų riziką ir neprisideda prie svorio padidėjimo [2]. Todėl šiuo metu DPP-4 inhibitoriai yra laikomi vienu iš perspektyviausių vaistų (PM), naudojamų gydant 2 diabetą. Jie gali būti naudojami kaip monoterapija arba kartu su kitais cukraus kiekį mažinančiais vaistais - metforminu, sulfonilkarbamido dariniais, tiazalidinedionu ir taip pat su insulinu.

Nepaisant reikšmingo DPP-4 inhibitorių panašumo į jų terapinio veiksmingumo ir saugumo pobūdį, atskirų šios klasės vaistų savybės skiriasi, ypač atsižvelgiant į kai kurias farmakokinetines savybes, tokias kaip absorbcija, metabolizmas, eliminacija, taip pat veikimo trukmė, esant fermento DPP-4 selektyvumui ir slopinimo laipsniui.

Tikėtina, kad minėti skirtumai gali turėti tam tikrą klinikinę reikšmę, ypač pacientams, kurių sutrikusi kepenų ir inkstų veikla, taip pat pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis. Be to, šie skirtumai gali turėti įtakos klinikinėms ir ekonominėms šių vaistų vartojimo ypatybėms..

Atsižvelgiant į tai, buvo palygintas penkių šios grupės vaistų klinikinis ir ekonominis veiksmingumas: alogliptino, registruoto 2014 m. Rusijoje (Vipidia ®, Takeda) ir Rusijoje jau žinomų vaistų - linagliptino (Trazhenta ®, Bjehringer Inngelheim), saksagliptino (Ongliza ®)., Bristol-Myers Squibb), sitagliptino (Januvia ®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptino (Galvus ®, Novartis). 2014 m. Į VED sąrašą buvo įtraukta tik vildagliptinas, 2015 m. Į šį sąrašą papildomai buvo įtrauktas saksagliptinas ir sitagliptinas. Siekdami objektyviausiai palyginti aukščiau išvardytų vaistų klinikines savybes, atlikome metaanalizių paiešką, palygindami įvairių DPP-4 inhibitorių klinikinį efektyvumą. Iš viso pubMed rasta raktinių žodžių „DPP4“ ir „metaanalizė“ publikacijų buvo 9, tačiau iš jų tik viename leidinyje buvo pateiktas alogliptino vertinimas, nors jis buvo skirtas ne tiek veiksmingumo, kiek įvairių DPP inhibitorių saugumo palyginimui. 4.

Pagal raktinių žodžių „metaanalizė“ ir „alogliptinas“ paieškos rezultatus rasta 14 publikacijų. Daugelyje jų nebuvo lyginamas atskirų DPP-4 inhibitorių klasės atstovų veiksmingumas ir saugumo pobūdis. Išsamiausias toks palyginimas buvo atliktas viename iš naujausių leidinių (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) [4]..

Šiame tyrime buvo analizuojami duomenys apie daugelį šių DPP-4 inhibitorių veiksmingumo ir saugumo parametrų: alogliptino, linagliptino, saksagliptino, sitagliptino ir vildagliptino. Ši metaanalizė buvo pagrįsta 85 publikacijomis, apibūdinančiomis viso 83 atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, kuriuose tirti vaistai buvo vartojami 2 tipo diabetu sergantiems pacientams, rezultatus tiek monoterapijos būdu (14 tyrimų), tiek kartu su kitais cukraus kiekį mažinančiais vaistais, tokiais kaip metforminas., sulfakarbamido ir insulino preparatai.

Akivaizdu, kad vertinant kombinuoto cukraus kiekį mažinančio gydymo efektyvumą ir saugumą, atsižvelgiant į galimą kitų terapijos komponentų įtaką, sunkiau nustatyti ir palyginti tirtų DPP-4 inhibitorių efektyvumo skirtumus..

Šiuo atžvilgiu farmakoekonominei analizei mes panaudojome Craddy ir kt. Atlikto tyrimo duomenis, susijusius su monoterapija DPP-4 inhibitoriais (1 lentelė). 2 tipo diabetu sergantiems pacientams, vartojusiems bet kurį iš 5, palyginti su DPP-4 inhibitoriais monoterapijos metu, HbA1c reikšmingai sumažėjo, palyginti su pacientais, kurie vartojo placebą..

1 lentelė.
DPP-4 inhibitorių veiksmingumo ir saugumo palyginimas [4]

IndeksasAlogliptinasLinagliptinasSaksagliptinasSitagliptinasVildagliptinas
Absoliutus HbA1c pokytis nuo pradinės vertės,%-0,58
(-0,83... -0,33)
-0,58
(-0,83... -0,35)
- 0,45
(-0,75... -0,15)
-0,59
(-0,75... -0,43)
-0,52
(-0,71... -0,31)
Absoliutus svorio pokytis, kg-0,17
(-0,60... 0,23)
-0.12
(-0,62... 0,38)
-0.20
(-0,18... 0,60)
0,33
(-0,12... 0,80)
Hipoglikemijos tikimybė,%0,13
(0,0032... 0,71)
0,8
(0,0028.. 0,42)
0,88
(0,062–3,8%)
0,29
(0,046..0,97)
0,37
(0,043–1,4%)
Visi rodikliai pateikiami kaip vidutinės vertės su 95% pasikliovimo intervalu. Tarp skirtingų narkotikų rodiklių reikšmingų skirtumų nenustatyta (p> 0,05)

2 lentelė.
Metinių gydymo su įvairiais DPP-4 inhibitoriais išlaidų apskaičiavimas

VaistasDozavimasTablečių skaičius pakuotėjeDaugybė priėmimų (tabletės per dieną)Kaina 1 pakelis, patrinti.1 dienos terapijos kaina, patrinkite.Vienerių metų terapijos kaina, trinkite.
Linagliptinas5 mgtrisdešimt11 739,9358.00 val21 169.15
Saksakliptinas5 mgtrisdešimt12 070,5869.02192.06 25
Sitagliptinas100 mg2812483,2688,6932 371,07
Vildagliptinas50 mg282821,9258,7121 428,63
Alogliptinas25 mg2811 343,6247,9917 514,99

Pacientų, vartojusių įvairius DPP-4 inhibitorius, kūno svorio pokyčių vidutinės vertės reikšmingai nesiskyrė (nepaisant šiek tiek ryškesnio kūno svorio sumažėjimo vartojant alogliptiną ir linagliptiną), taip pat hipoglikemijos dažnis vartojant šiuos vaistus. Visa tai leido įvertinti šių penkių tos pačios grupės vaistų veiksmingumo ir saugumo rodiklius kaip palyginamus ir naudoti metodą, kaip sumažinti išlaidas farmakoekonominei analizei. Tuo tikslu buvo įvertintos gydymo su kiekvienu vaistu kurso išlaidos per vienerius metus.

Duomenys apie vidutinę mažmeninę vienos linagliptino, saksagliptino, sitagliptino ir vildagliptino pakuotės vertę 2014 m. Trečiąjį ketvirtį buvo gauti iš „IMS Health Russia“ duomenų bazės. Didžiausia leistina vaisto alogliptino pardavimo kaina buvo lygi 977,17 rublių (informaciją pateikė gamintojas - įmonė „Takeda“). Atsižvelgiant į didmeninių ir mažmeninių įmokų už vaistus, įtrauktus į būtiniausių ir būtiniausių narkotikų sąrašą, sąrašą pagal 2010 m. Vasario 24 d. Maskvos vyriausybės dekretą Nr. 163-PP, alogliptino kaina sudarė 1343,62 rublius. Kiekvieno vaisto metinės terapijos kainos apskaičiavimas, atsižvelgiant į vidutinę paros dozę, tablečių skaičių vienoje pakuotėje ir vaisto vartojimo dažnumą, parodytas 2 lentelėje..

Taigi gydymas 2 tipo diabetu, naudojant alogliptiną, kurio veiksmingumas ir saugumas yra lygus, yra 21% pigesnis nei gydymas linagliptinu, 22% pigesnis nei vildagliptinas, 44% pigesnis nei saksagliptinas ir 85%. su sitagliptinu.

BIBLIOGRAFIJA

1. Krentz AJ, „Patel MB“, „Bailey CJ“. Nauji vaistai nuo 2 tipo cukrinio diabeto: kokia jų vieta terapijoje? Narkotikai, 2008, 68 (15): 2131–2162
2. Scheen AJ. „Gliptinų“ apžvalga 2011 m. „Expert Opins Pharmacother“, 2012, 13 (1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G ir kt. Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai ir HbA1c taikinys 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Lyginamasis dipeptidilpepti-dase-4 inhibitorių veiksmingumas sergant 2 tipo diabetu: sisteminė apžvalga ir mišriojo gydymo palyginimas. Diabetas, 2014 m. Birželis, 5 (1): 1–41.

Antidiabetinių tablečių tipai

Yra šeši tablečių, mažinančių cukrų, tipai, taip pat jų paruošti deriniai, kurie naudojami tik 2 tipo diabetui gydyti:

Biguanidai (metforminas)

Biguanidai apima vieną vaistą, vadinamą metforminu. Jis buvo naudojamas kaip cukraus kiekį mažinantis vaistas nuo 1994 m. Tai yra vienas iš dviejų dažniausiai skiriamų cukraus kiekį mažinančių vaistų (antrasis yra sulfonamidai, žr. Žemiau). Tai sumažina gliukozės srautą iš kepenų į kraują, taip pat padidina jautrumą insulinui nuo insulino priklausomuose audiniuose. Tabletėse yra 500, 850 arba 1000 mg vaisto. Pradinė dozė yra 1 tabletė. (500, 850 arba 1000 mg). Po 10–15 dienų vaisto dozė padidinama 1 lentele. jei būtina. Palaikomoji dozė paprastai yra 1,7 g per parą, skiriama 1–2 kartus per dieną, o didžiausia - 2,55–3,0 g per parą. Paprastai jis geriamas 2 kartus per dieną, tačiau yra ir ilgalaikių vaistų, kurie geriami 1 kartą per dieną. Jis turėtų būti geriamas valgio metu arba po jo. Ji patenka į vaistinių tinklą įvairiais pavadinimais, kuriuos jam suteikia gamintojai:

Bagomet (Bagomet) (Argentina) - pailginto veikimo, 850 mg / tabletė.

Gliformin (Gliformin) (Rusija, Akrikhin OJSC) - 500, 850 ir 1000 mg / tabletė.

Glicophage (Glucophage) (Prancūzija) - 500, 850 ir 1000 mg / tabletė.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Prancūzija) - ilgalaikis veikimas, 500 mg / tabletė.

„Siofor“ („Siofor“) (Vokietija) - 500, 850 ir 1000 mg / tabletė.

„Formmetin“ („Formetin“) (Rusija, „Pharmstandard-Tomskkhimfarm OJSC“) - 500, 850 ir 1 000 mg / tabletė.

Be to, kad metforminas mažina gliukozės kiekį kraujyje, jis taip pat turi šias teigiamas savybes:

Maža hipoglikemijos rizika

Sumažina aterosklerozę linkusių blogųjų riebalų kiekį kraujyje

Prisideda prie svorio metimo

Jis gali būti derinamas su insulinu ir bet kokiais kitais vaistais, mažinančiais cukraus kiekį, jei jis pats nėra pakankamai efektyvus

Metforminas taip pat turi nepageidaujamą (šalutinį) poveikį, kurį reikia aptarti su gydytoju, jei jis jums paskyrė metformino:

Paskyrimo pradžioje jis gali sukelti viduriavimą, pilvo pūtimą, apetito praradimą ir pykinimą. Šie reiškiniai palaipsniui išnyksta, tačiau kai jie atsiranda, rekomenduojama tam tikrą laiką sumažinti paskirtą dozę, kol nurodytas šalutinis poveikis išnyks arba sumažės..

Jo negalima vartoti sergant inkstų nepakankamumu, sunkiu širdies ar plaučių nepakankamumu, kepenų ligomis. Vaisto vartojimą reikia nutraukti, jei staigiai pablogėja medžiagų apykaita, todėl reikia hospitalizuoti. Be to, jo nereikėtų vartoti prieš artėjantį rentgeno tyrimą su jodu turinčiu kontrastu.

Aprašomi komos (pieno rūgšties) išsivystymo atvejai, kai ji buvo paskirta nevartojant kontraindikacijų

Jei piktnaudžiaujate alkoholiu, vartojate tam tikrus vaistus nuo širdies ar esate 80 metų, tada metforminas greičiausiai ne jums.

Ilgai vartojant metforminą, gali atsirasti vitamino B 2 trūkumas, kurio pasireiškimą reikia stebėti.

Glinidai

Du preparatai priklauso glinidams - repaglinidas (Novonorm preparatas) ir nateglinidas (Starlix preparatas). Šie vaistai skatina kasos gaminti insuliną. Jie ypač rekomenduojami tiems, kurių gliukozės kiekis kraujyje yra didelis po valgio, ir geriami 3 kartus per dieną prieš kiekvieną pagrindinį patiekalą. Beprasmiška juos derinti su sulfanilamidais, nes jie veikia panašiai. Vaistinėje jie pateikiami šiais pavadinimais:

„Starlix“ („Starlix“) (Šveicarija / Italija, „Novartis Pharma“ įmonė) - nateglinidas 60 arba 120 mg / tab. Paprastai vaistas vartojamas prieš pat valgį. Laiko tarpas tarp vaisto vartojimo ir valgymo neturėtų viršyti 30 minučių. Kai jis vartojamas kaip vienintelis cukraus kiekį mažinantis vaistas, rekomenduojama dozė yra 120 mg 3 kartus per parą. (prieš pusryčius, priešpiečius ir vakarienę). Jei šio dozavimo režimo negalima pasiekti norimo efekto, vienkartinę dozę galima padidinti iki 180 mg. Dozavimo režimas koreguojamas reguliariai, 1 kartą per 3 mėnesius, nustatytais HbA1c ir glikemijos rodikliais 1–2 valandas po valgio. Jis gali būti naudojamas kartu su metforminu. Jei Starlix prisijungia prie metformino, jis skiriamas 120 mg 3 kartus per dieną. prieš pagrindinius valgius. Jei, gydant metforminu, HbA1c vertė artėja prie tikslo, Starlix dozę galima sumažinti iki 60 mg 3 kartus per parą..

„Novonorm“ („Novonorm“) (Danija, įmonė „Novo-Nordisk“) - repaglinidas 0,5, 1,0 arba 2 mg / tab. Pradinė dozė yra 0,5 mg, jei anksčiau nebuvo paskirtas gydymas tablečių hipoglikemija ar HbA lygiu 1 c.Maksimalios dozės: vienkartinės - 4 mg, per parą - 16 mg. Pavartojus kitą cukrų mažinantį vaistą arba kai HbA lygis yra 1 c ≥8%, rekomenduojama pradinė dozė yra 1 arba 2 mg prieš kiekvieną pagrindinį valgį. Jis geriamas prieš pagrindinius valgius, paprastai 3–4 kartus per dieną. Optimalus vaisto vartojimo laikas yra 15 minučių prieš valgį, tačiau jo galima vartoti 30 minučių prieš valgį arba prieš pat valgį. Jei valgis praleidžiamas, tada vaistas taip pat negeriamas, o priešingai - su papildomu maistu, o vaistas turi būti geriamas prieš jį..

Skirtingai nuo „Starlix“, „Novonorm“ ne tik veiksmingai mažina gliukozės kiekį kraujyje po valgio, bet ir nevalgius nevalgius. Bet Nateglinidas mažesniu mastu sukelia hipoglikemines reakcijas, tačiau tuo pat metu jo poveikis HbA1c lygiui taip pat yra minimalus. Jie yra gana veiksmingi vadinamiesiems naiviems palyginti sulfanilamidams, sergantiems cukriniu diabetu, t. tiems, kurie anksčiau nebuvo vartoję sulfonamidinių vaistų.

Be cukraus kiekį mažinančio poveikio, molididai turi ir kitų teigiamų savybių:

Nesukelia svorio.

Mažiau nei sulfonamidai sukelia hipoglikemiją tarp valgymų ir naktį

Nepageidaujamas glinidų poveikis apima:

Gali sukelti hipoglikemiją.

Negalima vartoti dėl tam tikrų kepenų ligų.

Glinidai gali būti laikomi pradine T2DM terapija, ypač asmenims, kuriems gliukozės kiekis kraujyje padidėjęs po valgio, ir glikemijai prieš valgant, kuriuos palaiko dieta ir pakankamas fizinis aktyvumas. Glinidinį gydymą gali skirti tie, kurie bijo hipoglikemijos išsivystymo, ypač senyvo amžiaus žmonės. Jie veiksmingi tiems, kurie retai valgo dienos metu (1–2 kartus), bet tuo pat metu valgo dideles porcijas. Jie gali būti naudojami esant alergijai sulfonamidams, nes cheminės struktūros požiūriu jie nuo jų nepriklauso, o veikimo mechanizmas yra tas pats..

Apskaičiuojant HbA 1 c lygį, viso molidų cukraus kiekį mažinantis poveikis yra 0,7–1,5%. Glinidus taip pat galima skirti kartu su kitais cukraus kiekį mažinančiais vaistais, žinoma, išskyrus sulfonamidus, su kuriais jie veikia panašiai. Dėl tos pačios priežasties nereikėtų tikėtis, kad poveikis bus tiems, kuriems sulfonamidai prarado savo poveikį, arba tiems, kuriems sulfonamidai yra nejautrūs..

Apskritai, molių trūkumas yra poreikis pakartotinai vartoti dienos metu, mažas veiksmų potencialas mažinant HbA 1 c ir didelė kaina..

Glinidai gali būti skiriami inkstų nepakankamumui neribojant dozės. Asmenims, sergantiems lengvu kepenų nepakankamumu, glinidai skiriami be apribojimų, tačiau jų metabolizmas gali sulėtėti, o tai sustiprina glinidų cukraus kiekį mažinantį poveikį, todėl jų dozė gali būti sumažinta arba gali reikėti skirti juos dideliais laiko tarpais. Esant sunkiam kepenų nepakankamumui, jie draudžiami. Jie neturi amžiaus apribojimų.

Tarp nepageidaujamų glinidų sukeliamų reiškinių buvo pastebėta hipoglikemija, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, sinusitas, pykinimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, artralgija, svorio padidėjimas ir galvos skausmas..

Glitazonai (pioglitazonas)

Šiandien šios klasės vaistų atstovas yra tik pioglitazonas. Tai padidina jautrumą insulinui nuo insulino priklausomuose audiniuose ir sumažina gliukozės gamybą kepenyse. Pioglitazonas ne tik mažina gliukozės kiekį kraujyje, bet ir gerina riebalų apykaitą. Tačiau tuo pat metu jis turi neigiamų savybių:

Sukelia svorio padidėjimą

Padidėja širdies nepakankamumo rizika

Padidėja lūžių rizika

Vaistinėje šį vaistą galima įsigyti šiais pavadinimais:

Actos (JAV, Eli Lilly)

Diaglitazonas (Rusija, OJSC Akrikhin)

Bet kurio iš aukščiau išvardytų preparatų tabletėse yra 15, 30 ir 45 mg pioglitazono. H vartojamas per burną 1 kartą per dieną. nepriklausomai nuo valgio. Kaip vienintelis vaistas, jis skiriamas tiems, kurių tikslinė gliukozės koncentracija kraujyje nebuvo pasiekta dietos terapijos ir mankštos metu, o pradinė dozė šiuo atveju yra 15 arba 30 mg 1 kartą per parą. Jei reikia, dozę galima palaipsniui didinti iki 45 mg per parą. Jei neskiriami kiti cukraus kiekį mažinantys vaistai, išskyrus glitazoną, didžiausia dozė yra 45 mg 1 kartą per parą. Jei glitazonas derinamas su kitais cukraus kiekį mažinančiais vaistais (sulfonilkarbamidais ar metforminu), tada glitazonas skiriamas po 15 mg arba 30 mg 1 kartą per parą. Gydymo glitazonu pradžioje sulfanilkarbamido / metformino preparatas gali būti nepakitęs, o išsivysčius hipoglikemijai, sulfanilamido / metformino dozę reikia sumažinti. Kartu su insulinu skiriama 15 mg arba 30 mg glitazono 1 kartą per parą. Gydymo glitazonu pradžioje insulino dozę galima palikti nepakeistą. Išsivysčius hipoglikemijai ir sumažėjus gliukozės kiekiui kraujyje mažiau kaip 5,5 mmol / l, insulino dozę galima sumažinti 10–25%. Derinant glitazoną su kitais cukraus kiekį mažinančiais vaistais, didžiausia jo dozė yra 30 mg per parą. Glitazonas gali būti skiriamas inkstų nepakankamumui gydyti.

Alfa gliukozidazės inhibitoriai

Šių vaistų veikimo mechanizmas yra tas, kad jie trukdo virškinti angliavandenius, tai yra, jie neleidžia jiems virsti gliukoze. Kadangi tik šie gliukozė gali būti absorbuojamas, pavartojus angliavandenių su šiais vaistais, gliukozės kiekis kraujyje po valgio nedidėja arba nepakyla, bet mažesniu mastu. Taigi, šie vaistai yra naudingi tais atvejais, kai po valgio gliukozės kiekis kraujyje nepasiekia tikslinių verčių. Akivaizdu, kad jei žmogus išgėrė gliukozės ar saldžių gėrimų (arbatos, „Coca-Cola“, saldainių ir kt.), Tada šie vaistai neturi įtakos gliukozės kiekio kraujyje padidėjimui. Gliukozės nereikia virškinti! Bet jei žmogus valgė bulves ir kartu vartojo šį vaistą, tada gliukozės kiekis kraujyje po valgio pakils mažiau. Jie ypač naudingi naujai diagnozuotam 2 tipo diabetui, kai gliukozės kiekis yra tikslinėje diapazone prieš valgį, o didesnis - po valgio. Galima naudoti kartu su bet kokiais cukraus kiekį mažinančiais vaistais. Pagrindinis jų nemalonus poveikis susijęs su poveikiu žarnyno veiklai - jie sukelia padidėjusį dujų susidarymą, viduriavimą. Štai kodėl jų negalima vartoti kartu su metforminu, kuris taip pat pažeidžia žarnyno veiklą. Tokiu deriniu garantuojamas viduriavimas ir kiti labai nemalonūs pojūčiai skrandyje. Alfa gliukozidazės inhibitoriai taip pat neturėtų būti skiriami žarnyno ligoms gydyti. Tačiau jie nesukelia hipoglikemijos. Vaistinėje jie parduodami šiais pavadinimais:

„Glucobay“ („Glucobay“) (Vokietija, „Bayer“) - vaistinio preparato „Acarbose“ farmakologinis pavadinimas, 50 arba 100 mg tabletėje. Pradinė dozė yra 25-50 mg 3 kartus per dieną, suvalgius angliavandenių turinčio maisto. Nepakankamas gydymo veiksmingumas po 4–8 gydymo savaičių, dozę galima padidinti iki 200 mg 3 kartus per parą. Didžiausia paros dozė yra 600 mg. Vidutinė paros dozė yra 300 mg (2 tabletės po 50 mg arba 1 tabletė 100 mg 3 kartus per dieną.). Tabletę reikia išgerti visą, nekramtant, užgeriant nedideliu kiekiu vandens, prieš pat valgį arba kramtant pirmą kartą patiekiant maistą..

Diastabolas (Diastabol) (Vokietija, „Bayer“) - farmakologinis vaisto pavadinimas yra Miglitol, tabletėje yra 50 arba 100 mg. Pradinė 25 mg dozė 3 kartus per dieną su maistu; jei reikia, padidinkite dozę iki 50 mg 3 kartus per dieną su intervalu nuo 4 iki 8 savaičių; maksimali 100 mg dozė 3 kartus per dieną. Reikėtų pažymėti, kad nors šį vaistą Rusijoje užregistravo BAYER AG 1998 m. Ir jis yra Rusijos vaistų žinynuose (nors be gamintojo nurodymų ir kaip Miglitol forma), jis praktiškai nenaudojamas klinikinėje praktikoje. Siūloma įsigyti rusiškame internete, tačiau dažniausiai Svetainėse gamintojas nenurodomas, o jei nurodoma, tai nėra BAYER. Taigi, atsižvelgiant į jo naudojimą Rusijoje, reikia ir toliau būti atsargiam..

DPP-4 inhibitoriai

DPP-4 (IDPD-4) inhibitoriai yra visiškai nauja cukraus kiekį mažinančių vaistų klasė, vartojami nuo 2 tipo diabeto nuo 2006 m. Tiesą sakant, jie patys neturi jokio tiesioginio poveikio insulinui ir jo veikimui organizme. Šie vaistai sumažina tokios medžiagos kaip gliukagono polipeptidas 1 (GLP-1), kuri susidaro žarnyno sienelėje reaguojant į maistą, sunaikinimą organizme. Taip yra todėl, kad jie slopina (slopina) fermento DPP-4, kuris sunaikina GLP-1, veiklą. Taigi jų pavadinimas - „DPP-4 inhibitoriai“.

Savo ruožtu, GLP-1 skatina insulino sekreciją, o kadangi jo daugiau kraujyje yra veikiant IDPP-4, tai paaiškina IDPP-4 mažinantį cukraus kiekį. Cukraus kiekį mažinantis GLP-1 poveikį dar labiau sustiprina tai, kad jis slopina hormono gliukagono, kuris slopina insulino veikimą, gamybą. DPP-4 inhibitoriai nesukelia hipoglikemijos, nes jie nustoja veikti, kai normalizuojasi gliukozės kiekis kraujyje. Jie taip pat nesukelia svorio padidėjimo ir gali būti išrašomi su bet kokiais cukraus kiekį mažinančiais vaistais, išskyrus injekcinius GLP-1 receptorių agonistus (žr. Žemiau) ir su Galvus (vildagliptinu), galite skirti tik insuliną. Iš šalutinio poveikio - sukelia diskomfortą pilve, nepageidautina jų skirti tam tikroms kepenų ir inkstų ligoms. Šiandien tai yra trys narkotikų klasės - vildagliptinas, saksagliptinas ir sitagliptinas. Vaistinėje jų galima įsigyti šiais pavadinimais:

Galvus (Galvus), (Šveicarija, Novartis) - vildaglpitinas, tabletės 50 mg. Galvus geriamas per burną, nepriklausomai nuo maisto vartojimo. Paprastai rekomenduojama dozė yra 50 mg arba 100 mg per parą. Bet atsižvelgiant į gydymą insulinu - 100 mg per dieną. 50 mg per parą dozė turėtų būti skiriama vienkartine doze ryte. Reikia skirti 100 mg per parą dozę po 50 mg 2 kartus per dieną ryte ir vakare. Kartu su kitais tablečių pavidalo cukraus kiekį mažinančiais vaistais Galvus dozė yra 50 mg per parą vieną rytą. Esant nedideliam inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimui, šio vaisto dozės keisti nereikia.

Onglyza (Onglyza) (Didžioji Britanija, firmos „Bristol-Myers“ ir „Astra Zeneka“) - saksagliptinas 2,5 ir 5 mg / tab. Jis skiriamas 1 kartą per dieną, nepriklausomai nuo maisto vartojimo ar kaip vienintelis vaistas, arba kartu su kitomis cukraus kiekį mažinančiomis tabletėmis. Netaikomas insulinui.

„Yanuvia“ („Januvia“) (JAV, MSD) - 100 mg sitagliptino tabletė, vartojama kartą per dieną, nepriklausomai nuo maisto vartojimo.

Sulfonamidai

Sulfanilamidai buvo naudojami kaip cukraus kiekį mažinantys vaistai labai ilgą laiką (nuo šeštojo dešimtmečio) ir yra dažniausiai skiriami vaistai. Jų veikimo mechanizmas yra tas, kad jie stimuliuoja insulino gamybą kasoje. Šį poveikį jie atsitiktinai atrado per Antrąjį pasaulinį karą, kai buvo naudojami infekcijoms gydyti. Jie gali sukelti hipoglikemiją, taip pat prisidėti prie svorio padidėjimo. Šiuo metu gaminami keturių klasių sulfonamidai (glibenklamidas, gliklazidas, glicidonas ir glimepiridas), kuriuos vaistinėje galima įsigyti šiais pavadinimais:

Maninyl 1,75 (Maninil 1,75) arba Maninil 3.5 (Maninil 3.5) (Germany, Berlin Chemie,) - mikronizuotos formos glibenklamidas, 1,75 mg / tabletė. arba 3,5 mg / tabletė. atitinkamai. Mikronizuotas maninilas yra aukštųjų technologijų, specialiai sumaltas glibenklamido pavidalas, kuris leidžia vaistui absorbuotis greičiau.

Pradinė Maninil 1,75 dozė yra 1 / 2-1 tabletė 1 kartą per dieną. Nepakankamai efektyviai, vaisto dozė palaipsniui didinama, kol pasiekiama paros dozė, kuri palaiko tikslinį glikemijos lygį. Vidutinė paros dozė yra 2 tabletės (3,5 mg). Didžiausia paros dozė yra 3 tabletės (5,25 mg) ir išimtiniais atvejais 4 tabletės (7 mg). Jei būtina vartoti didesnes dozes, jie pradeda vartoti vaistą Maninil 3.5. Pradinė Maninil 3.5 dozė yra 1 / 2–1 tabletė 1 kartą per dieną. Nepakankamai efektyviai, vaisto dozė palaipsniui didinama. Vidutinė paros dozė yra 3 tabletės (10,5 mg). Didžiausia paros dozė yra 4 tabletės (14 mg)..

Vaistą reikia vartoti prieš valgį, nekramtant ir negeriant nedidelio skysčio. Dienos dozė iki 2 tablečių paprastai turėtų būti geriama 1 kartą per dieną. - ryte, prieš pusryčius. Didesnės dozės yra padalijamos į rytinę ir vakarinę dozes, tai yra, geriamos 2 kartus per dieną. Jei praleidžiate vieną vaisto dozę, kitą tabletę reikia išgerti įprastu laiku, tuo tarpu negalima vartoti didesnės dozės..

„Maninil 5“ („Maninil 5“) (Vokietija, įmonė „Berlin Chemi“) - glibenklamidas (ne mikronizuotas!) 5 mg / tabletė. Pradinė Maninil 5 dozė yra 2,5 mg 1 kartą per parą. Cukraus kiekį mažinantis vaisto „Maninil 5“ poveikis pasireiškia po 2 valandų ir trunka 12 valandų. Nepakankamai efektyviai, prižiūrint gydytojui, vaisto dozė palaipsniui didinama 2,5 mg per parą. su 3-5 dienų intervalu, kad būtų pasiekta dienos dozė, reikalinga angliavandenių apykaitai stabilizuoti. Padidinus dozę daugiau kaip 15 mg per parą. praktiškai nėra padidėjęs hipoglikeminis poveikis. Vaisto Maninil vartojimo dažnis 5–1–3 kartus per parą. Vaistą reikia vartoti 20–30 minučių prieš valgį. Pereinant nuo kitų hipoglikeminių vaistų, turinčių panašų veikimo mechanizmą, „Maninil 5“ skiriamas pagal aukščiau pateiktą schemą, o ankstesnis vaistas atšaukiamas. Pereinant nuo metformino vartojimo, pradinė paros dozė yra 2,5 mg, jei reikia, paros dozė kas 5-6 dienas didinama 2,5 mg, kol bus pasiekta kompensacija. Jei per 4–6 savaites kompensacija nesuteikiama, būtina nuspręsti dėl kombinuoto gydymo kitokios klasės cukraus kiekį mažinančiomis tabletėmis ar insulinu (žr. T2DM gydymo algoritmus žemiau). Nepakankamai sumažėjus glikemijai nevalgius, dozę galima padalyti į 2 dozes - ryte ir vakare su 12 valandų intervalu (paprastai 2 tabletės ryte ir 1 tabletė vakare)..

Diabeton MV (D iabeton MR) (Prancūzija, įmonė „Servier“) - modifikuoto atpalaidavimo gliklazido (MV) preparatas, 60 mg / tabletė Bendrovė „Servier“ perėjo prie vaisto gamybos 60 mg / lentelės dozėje. vietoje anksčiau išleistos 30 mg / tabletės dozės, ir jos išleidimas Rusijoje (Maskvos srityje) jau pradėtas. Vaistą geriau vartoti per pusryčius - nurykite visą, nekramtydami ir nesmulkindami. Vaistas vartojamas 1 kartą per dieną..

Pradinė rekomenduojama dozė suaugusiesiems (įskaitant vyresnio amžiaus ≥ 65 metų) yra 30 mg vieną kartą per parą (1/2 tabletės 60 mg). Jei diabetas yra tinkamai kontroliuojamas, šios dozės vaistas gali būti naudojamas palaikomajai terapijai. Nepakankamai kontroliuojant glikemiją, vaisto paros dozę galima nuosekliai padidinti iki 60, 90 arba 120 mg. Jei praleidote vieną ar daugiau vaisto dozių, negalite vartoti didesnės kitos dozės, praleista dozė turi būti geriama kitą dieną.

Dozė gali būti padidinta ne anksčiau kaip po 1 mėnesio gydymo vaistais iš anksto paskirta doze. Išimtis yra atvejai, kai gliukozės kiekis kraujyje nesumažėjo po 2 gydymo savaičių. Tokiais atvejais dozė gali būti padidinta praėjus 2 savaitėms nuo vartojimo pradžios. Didžiausia rekomenduojama vaisto paros dozė yra 120 mg 1 dozėje. 1 tabletė su modifikuotu 60 mg atpalaidavimu yra lygi 2 tabletėms su modifikuotu atpalaidavimu 30 mg Tai, kad 60 mg tabletėse yra įpjova, galite padalyti tabletę ir išgerti 30 mg paros dozę (1/2 tabletės 60 mg), o prireikus 90 mg (1 tabletė 60 mg ir 1/2 tabletė 60 mg). Inkstų nepakankamumo, lengvo ar vidutinio sunkumo, dozės koreguoti nereikia.

Glidiab MV (G lydiab MR) (Rusija, Akrikhin OJSC) - modifikuoto atpalaidavimo gliklazidas (MV) 30 mg / tabletė. Vaisto vartojimo ir dozavimo taisyklės yra tokios pačios kaip ir „Diabeton MV“.

Glyurenorm (G lurenorm) (firma „Boehringer Ingelheim“) - glicidonas 30 mg / tab. Išgėrus vaisto, hipoglikeminis poveikis pasireiškia po 1–1,5 val., Maksimalus poveikis pasireiškia po 2–3 val., Veikimo trukmė - 12 val. Vaistas skiriamas per burną pradine 15 mg (1/2 tabletės) doze per pusryčius, vartojimo pradžioje maistas.

Amarilas (A maryl) (Prancūzija, Sanofi firma) - 1, 2, 3 arba 4 mg glimepiridas / tab. Tabletes reikia gerti visą, nekramtant, užgeriant pakankamu kiekiu skysčio (maždaug 1/2 puodelio). Pradinė vaisto dozė yra 1 mg 1 kartą per parą. Jei reikia, paros dozę galima palaipsniui didinti (kas 1–2 savaites) tokia tvarka: 1–2 –4 –6 –8 mg per parą. Veiksminga vaisto dozė dažniausiai neviršija 4 mg per parą. Dozė virš 6 mg per parą. retai naudojamas. Paros dozė skiriama 1 doze, paprastai prieš pat pilnus pusryčius arba, jei nebuvo išgerta rytinė dozė, prieš pat pirmąjį pagrindinį valgį. Nėra tikslaus ryšio tarp Amaril dozių ir kitų geriamųjų vaistų nuo hipoglikemijos. Perkeliant iš tokių vaistų į Amaryl, rekomenduojama pradinė pastarojo paros dozė yra 1 mg, net jei ji perkeliama į Amaryl iš didžiausio kito geriamojo hipoglikeminio vaisto dozės. Nepakankamai kontroliuojant cukrinį diabetą, vartojant didžiausias paros dozes glimepiridą ar metforminą, galima pradėti gydymą šių dviejų vaistų deriniu. Tokiu atveju ankstesnis gydymas glimepiridu arba metforminu tęsiamas tomis pačiomis dozėmis, o papildoma metformino arba glimepirido dozė pradedama maža doze, kuri vėliau titruojama atsižvelgiant į tikslinį metabolinės kontrolės lygį iki didžiausios paros dozės..

Glemaz (G lemaz) (Argentina, įmonė „QUIMICA MONTPELLIER“) - glimepiridas 4 mg / tab. Vartojimo instrukcijas žr.

Glimepiridas (G limepiridas e) (Rusija, Pharmstandard-Leksredstva OJSC) - glimepiridas 2, 3 ir 4 mg / tab. Vartojimo instrukcijas žr.

Diameridas (Rusija, OJSC Akrikhin) - glimepiridas 1, 2, 3 arba 4 mg / tab. Vartojimo instrukcijas žr.

Kombinuotosios tabletės

Siekiant sumažinti vartojamų tablečių skaičių, buvo išrastas dviejų cukrų mažinančių vaistų derinys vienoje tabletėje. Tinkami hipoglikeminių vaistų deriniai. Visų pirma, šiandien rekomenduojama metforminą skirti kaip pradinį hipoglikeminį vaistą. Dėl to, kaip taisyklė, metforminas yra privalomas vaistas kombinuotam gydymui. Iš to akivaizdu, kad šiuolaikiniai kombinuotieji vaistai yra metforminas ir kai kurie kiti cukraus kiekį mažinantys vaistai. Taigi vaistinėje galite įsigyti metformino kartu su tokiais vaistais:

„Bagomet plus“ („Bagomet plus“) (Argentina, įmonė „QUIMICA MONTPELLIER“) - glibenklamidas 2,5 / 5,0 mg + metforminas 500 mg. Paprastai pradinė dozė yra 1 tabletė Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg arba 500 mg / 5,0 mg 1 kartą per parą. Jei reikia, kas 1-2 savaites nuo gydymo pradžios, vaisto dozė koreguojama atsižvelgiant į gliukozės kiekį kraujyje. Ankstesnį kombinuotą gydymą keičiant metforminu ir glibenklamidu, 1-2 Bagomet Plus tabletės yra skiriamos 500 mg / 2,5 mg arba 500 mg / 5 mg (atsižvelgiant į ankstesnę dozę) 2 kartus per dieną - ryte ir vakare. Didžiausia paros dozė yra 4 vaisto tabletės (500 mg / 2,5 mg arba 500 mg / 5 mg, tai yra 2 g metformino / 20 mg glibenklamido). Tabletes reikia vartoti valgant..

Glibometas (G libometas) (Vokietija, Berlin-Chemie) - glibenklamidas 2,5 / 5,0 mg + metforminas 400 mg. Pradinė dozė yra 1–3 tabletės per parą. toliau palaipsniui parenkant veiksmingą dozę, kol bus pasiekta stabili ligos kompensacija. Optimalus režimas yra 2 kartus per dieną. (ryte ir vakare) su maitinimu. Didžiausia dozė - 5 tabletės per dieną.

Gliukovance (Glucovance) (Prancūzija, įmonė MERCK SANTE) - glibenklamidas 2,5 + metforminas 500 mg. Pradinė dozė yra 1 tabletė per parą (2,5 mg / 500 mg arba 5 mg / 500 mg). Rekomenduojama padidinti ne daugiau kaip 5 mg glibenklamido / 500 mg metformino dozę per parą kas 2 ar daugiau savaičių, kol bus pasiekta tikslinė glikemija. Didžiausia paros dozė yra 4 vaisto Glucovans 5 mg / 500 mg tabletės arba 6 tabletės vaisto Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Dozavimo režimas, skiriant 2,5 mg / 500 mg ir 5 mg / 500 mg dozes:

- 1 kartas / diena, ryte per pusryčius - skiriant po 1 tabletę per dieną;

- 2 kartus per dieną, ryte ir vakare - skiriant po 2 ar 4 tabletes per dieną.

Dozavimo režimas, kai dozė yra 2,5 mg / 500 mg:

- 3 kartus per dieną, ryte, popietę ir vakare - skiriant 3, 5 arba 6 tabletes per dieną.

Dozavimo režimas, kai dozuojama 5 mg / 500 mg:

- 3 kartus per dieną.Rytą, popietę ir vakare - skiriant 3 tabletes per dieną.

Tabletes reikia vartoti valgant. Kiekvieną patiekalą reikėtų valgyti kartu su pakankamai dideliu angliavandenių kiekiu, kad būtų išvengta hipoglikemijos. Ankstesnio derinio terapijos pakeitimas metforminu ir glibenklamidu: pradinė dozė neturi viršyti anksčiau vartotos glibenklamido (arba lygiaverčio kito sulfanilkarbamido preparato dozės) ir metformino dienos dozės. Senatvėje dozė nustatoma atsižvelgiant į inkstų funkcijos būklę, kuri gydymo metu reguliariai vertinama. Pradinė dozė jiems neturėtų viršyti 1 tabletės vaisto Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Glukonorm) (Rusija, Pharmstandard-Tomskkhimfarm OJSC) - glibenklamidas 2,5 mg + metforminas 400 mg. Paprastai pradinė dozė yra 1 tabletė Gluconorm 2,5 mg / 400 mg per parą. Kas 1-2 savaites po gydymo pradžios vaisto dozė koreguojama atsižvelgiant į gliukozės kiekį kraujyje. Ankstesnį kombinuotą gydymą keičiant metforminu ir glikbeklamidu, skiriama nuo 1 iki 2 Gluconorm tablečių, atsižvelgiant į ankstesnę kiekvieno komponento dozę. Didžiausia paros dozė yra 5 tabletės gliukono.

Glimecombas (Glimecomb) (Rusija, Akrikhin OJSC) - 40 mg gliklazido + 500 mg metformino. Vaistas geriamas per burną valgio metu arba iškart po jo, paprastai 2 kartus per dieną (ryte ir vakare). Pradinė dozė paprastai yra 1–3 tabletės per dieną. palaipsniui parenkant dozę, kol bus pasiekta stabili ligos kompensacija. Didžiausia paros dozė yra 5 tabletės

Amaryl M (Amaryl M) (Korėja, „Handok Pharmaceuticals“) - 500 mg metformino + 2 mg glimepirido (250 mg metformino + 1 mg glimepirido, registruotas Rusijoje, bet dar nepristatytas). Rekomenduojama pradėti nuo mažiausios veiksmingos dozės ir, atsižvelgiant į gliukozės kiekį kraujyje, padidinti. Tokiu atveju reikia tinkamai kontroliuoti gliukozės kiekį kraujyje. Vaistas turėtų būti skiriamas 1 arba 2 kartus per dieną, prieš valgį ar jo metu. Jei pereinama nuo gydymo nuo atskirų glimepirido ir metformino tablečių, Amaril M dozė neturi viršyti glimepirido ir metformino dozių, kurias pacientas šiuo metu vartojo..

„Galvus Met“ („Galvus Met“) (Šveicarija, „Novartis“) - 50/500 mg, 50/850 mg ir 50/1000 mg tabletės, kurių sudėtyje yra 50 mg vildagliptino + 500, 850 arba 1000 mg metformino. Vartojant „Galvus Met“, negalima viršyti rekomenduojamos maksimalios vildagliptino dienos dozės (100 mg). Norint sumažinti metforminui būdingo virškinimo sistemos šalutinio poveikio sunkumą, „Galvus Met“ geriamas valgant.

Pradinė „Galvus Met“ dozė, neveiksminga gydant vien tik vildagliptinu: Gydymas „Galvus Met“ gali būti pradedamas nuo vienos tabletės, kurios dozė yra 50 mg / 500 mg 2 kartus per dieną. Ir įvertinus terapinį poveikį, dozę galima palaipsniui didinti..

Pradinė „Galvus Met“ dozė, gydymas neveiksmingu tik su metforminu: atsižvelgiant į jau išgertą metformino dozę, „Galvus Met“ galima pradėti gydyti viena tablete, kurios dozė yra 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg arba 50 mg / 1000 mg 2 kartus per parą.

Pradinė „Galvus Met“ dozė, anksčiau gydyta kombinuotu gydymu vildagliptinu ir metforminu atskirų tablečių pavidalu: atsižvelgiant į jau išgertas vildagliptino ar metformino dozes, gydymas „Galvus Met“ turėtų būti pradėtas tabletėmis, kiek įmanoma artimesnėmis esamoms 50 mg / 500 mg, 50 mg / tabletėms. 850 mg arba 50 mg / 1000 mg ir titruojama pagal poveikį.

Galvus Met neturėtų būti naudojamas inkstų nepakankamumo ar sutrikusios inkstų funkcijos atvejais. Vartojant vaistą vyresniems nei 65 metų pacientams, būtina reguliariai tikrinti inkstų funkciją.

Janumet (JAV, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg ir 50/1000 mg Sitagliptin + Metformin tablečių. Rekomenduojama skirti 2 kartus per dieną valgio metu, pradedant nuo mažiausios dozės ir palaipsniui didinant (titruojant) iki veiksmingo, kad būtų sumažintas metformino šalutinis poveikis virškinimo traktui..

Jei reikia, dozę galima laipsniškai didinti iki 120 mg per parą. Tolesnis dozės didinimas paprastai poveikio nepadidina. Jei Glyurenorm paros dozė neviršija 60 mg (2 tabletės), ją galima skirti per 1 dozę per pusryčius. Išrašius vaistą didesnėmis dozėmis, geriausias poveikis pasiekiamas išrašius vaistą 2–3 kartus per dieną. Tokiu atveju didžiausią dozę reikia išgerti per pusryčius. Nors glurenormas šiek tiek išsiskiria su šlapimu (5%) ir paprastai yra gerai toleruojamas inkstų ligos atvejais, sunkų inkstų nepakankamumą sergantį pacientą reikia gydyti atidžiai prižiūrint gydytojui..

DIPEPTIDILPEPTIDAZĖS-4 INHIBITORIAI GYDYdami 2 TIPO diabetą. KARDIOPROTEKCIJOS GALIMYBĖS

Veiksminga 2 tipo cukrinio diabeto (T2DM) kontrolė yra neatidėliotina problema, su kuria gydytojai nuolat susiduria. T2DM epidemija, pasireiškianti ūmiomis ir lėtinėmis komplikacijomis, tampa didžiule našta nacionalinei ekonomikai ir sveikatos priežiūros sistemoms. Tarptautinės diabeto federacijos skaičiavimais, šia liga pasaulyje kenčia 246 milijonai žmonių, tai yra 7,3% visų 20–79 metų amžiaus pasaulio gyventojų. Tikimasi, kad per ateinantį dešimtmetį šis skaičius smarkiai išaugs ir iki 2025 m. Viršys 380 milijonų [1]..

Nepaisant daugybės rekomendacijų dėl gyvenimo būdo pokyčių ir daugelio cukraus kiekį mažinančių vaistų, šiuo metu kas 2 iš 3 pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, nepasiekia tikslinės glikuoto hemoglobino HbA1c vertės 2012-06-27

Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitorių atradimas ir vystymas

Dipeptidilpeptidazės-4 inhibitoriai (DPP-4 inhibitoriai) yra fermento inhibitoriai, kurie slopina dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) fermentą. Jie naudojami 2 tipo diabetui gydyti. Fermento DPP-4 slopinimas prailgina ir sustiprina inkretinų, kurie vaidina svarbų vaidmenį insulino sekrecijai ir gliukozės kiekio kraujyje reguliavimui, aktyvumą. 2 tipo diabetas yra lėtinė medžiagų apykaitos liga, atsirandanti dėl to, kad kasoje esančios beta ląstelės nesugeba pagaminti pakankamai insulino, kad patenkintų kūno poreikius. Taip pat tam tikrą vaidmenį gali atlikti atsparumas insulinui ir padidėjusi gliukozės gamyba kepenyse, padidinanti kūno poreikį insulinui. Šiuolaikinių gydymo būdų, išskyrus papildymą insulinu, kartais nepakanka, kad būtų pasiekta kontrolė, ir jie gali sukelti nepageidaujamą šalutinį poveikį, pvz., Svorio padidėjimą ir hipoglikemiją. Pastaraisiais metais atsirado naujų vaistų, kurie buvo sukurti remiantis tęstiniais cukraus metabolizmo gamybos ir reguliavimo mechanizmų insulino kūne tyrimais. Nustatyta, kad fermentas DPP-4 vaidina svarbų vaidmenį.

turinys

istorija

Nuo atradimo 1967 m. Serino proteazė DPP-4 buvo populiarus tyrimų objektas. DPP-4 inhibitoriai ilgą laiką buvo ieškomi kaip priemonė išaiškinti fermento funkcinę reikšmę. Pirmieji inhibitoriai buvo apibūdinti devintojo dešimtmečio pabaigoje ir dešimtajame dešimtmetyje. Kiekvienas inhibitorius yra būtinas nustatant ankstyvą struktūros aktyvumo santykį (SAR) tolimesniems tyrimams. Reikėtų pažymėti, kad inhibitoriai skirstomi į dvi pagrindines klases: tuos, kurie kovalentiškai sąveikauja su DPP-4, ir tuos, kurie ne. DPP-4 yra dipeptidazė, selektyviai jungianti substratus, kuriuose P1 padėtyje yra prolinas, todėl daugelis DPP-4 inhibitorių turi 5 narių heterociklinius žiedus, kurie imituoja proliną, tokius kaip pirolidinas, cianopirolidinas, tiazolidinas ir cianotiazolidinas. Šie junginiai paprastai sudaro kovalentinius ryšius su katalitine liekana Ser630.

1994 m. „Zeria Pharmaceuticals“ tyrėjai pristatė cianopirolidinus su nitrilo grupe funkcijų, kurios turėjo sudaryti imidatą su katalitiniu serinu. Tuo pačiu metu buvo paskelbti kiti DPP-4 inhibitoriai be nitrilo grupių, tačiau juose buvo kitų su serinu sąveikaujančių motyvų, tokių kaip boro rūgštis, fosfonatai ar diacilhidroksilaminai. Šie junginiai nebuvo tokie stiprūs dėl DPP-4 ir prolilo oligopeptidazių (PEP) panašumo, be to, kenčia nuo cheminio nestabilumo. „Ferring Pharmaceuticals“ pateikė patentą dviem cianpirolidino DPP-4 inhibitoriams, kuriuos jie paskelbė 1995 m. Šie junginiai turi puikų aktyvumą ir pagerina cheminį stabilumą..

1995 m. Edvinas B. Villhaueris „Novartis“ pradėjo tirti N-pakeistus glicinil-cianopirolidinus, remdamasis tuo, kad DPP-4 nurodo N-metilgliciną kaip N-galinę aminorūgštį. Ši naujųjų cianopirolidinų grupė vėlesniais metais tapo ypač populiari tyrimų sritis. Pateikta keletas dvigubų DPP-4 ir vazopeptidazės inhibitorių tyrimų, nes manoma, kad vazopeptidazės slopinimas sustiprina antidiabetinį DPP-4 slopinimo poveikį skatindamas insulino sekreciją. Vazopeptidazės slopinamasis motyvas yra sujungtas su DPP-4 inhibitoriumi N-pakaitale.

DPP-4 mechanizmas

1 paveikslas: Nurijus, inkretinuose, į gliukagono panašų peptidą 1 (GLP-1) ir nuo gliukozės priklausomą skrandį slopinantį polipeptidą (GIP) išleidžiama į plonąją žarną į kraują. Šie hormonai reguliuoja insulino sekreciją priklausomai nuo gliukozės. (GLP-1 vaidina svarbų vaidmenį žmogaus organizme. Jis skatina insulino biosintezę, slopina gliukagono sekreciją, lėtina skrandžio ištuštinimą, mažina apetitą ir skatina salelių beta ląstelių regeneraciją.)

Dėl labai greito inaktyvavimo, kurį katalizuoja fermentas DPP-4, GLP-1 ir HIP plazmos pusinės eliminacijos laikas yra labai trumpas. DPP-4 slopinimas lėtina jų inaktyvaciją, taip sustiprindamas jų poveikį, dėl kurio sumažėja gliukozės kiekis plazmoje, todėl jis yra naudingas gydant 2 tipo cukrinį diabetą. (1 nuotrauka).

DPP-4 paskirstymas ir funkcija

DPP-4 yra pritvirtintas prie endotelio plazminės membranos beveik kiekviename kūno organe. Į audinius, kurie stipriai ekspresuoja DPPA-4, yra egzokrininė kasa, prakaito liaukos, seilių ir pieno liaukos, užkrūčio liauka, limfmazgiai, tulžies latakai, inkstai, kepenys, placenta, gimda, prostata, oda ir kapiliarų sluoksnis iš žarnyno gleivinės. kriauklės (kai dauguma GLP-1 yra inaktyvuota vietoje). Jo taip pat yra tirpiame pavidale, kūno skysčiuose, tokiuose kaip kraujo plazma ir cerebrospinalinis skystis. (Taip pat atsitinka, kad DPP-4 yra CD26 T ląstelių aktyvavimo antigenas.)

DPP-4 selektyviai skaldo dvi aminorūgštis iš peptidų, tokių kaip GLP-1 ir GIP, kurių antroje vietoje yra prolinas arba alaninas (2 paveikslas). Aktyviojoje vietoje, kur veikia DPPA-4, būdingas trijų aminorūgščių, Asp-His-Ser, išdėstymas. Kadangi alaninas ir prolinas yra svarbūs biologiniam aktyvumui, kuriam suteikta licencija pagal GPL-1 ir ISU, jie inaktyvuoja šių aminorūgščių skilimą. Taigi užkirsti kelią inkretino hormonų GLP-1 ir HIP skilimui slopinant DPP-4 gali būti terapinės strategijos priemonė gydant 2 tipo diabetą..

DPP-4 charakteristikos

Kadangi DPP-4 yra proteazė, nenuostabu, kad inhibitoriai greičiausiai turi peptidinį pobūdį ir ši tema buvo įtraukta į šiuolaikinius tyrimus..

Struktūra

DPP-4 rentgeno struktūros, kurios buvo skelbiamos nuo 2003 m., Teikia gana išsamią informaciją apie rišamosios vietos struktūrines savybes. Buvo rasta daug struktūriškai skirtingų DPP-4 inhibitorių, ir tai nenuostabu, atsižvelgiant į surišimo vietos savybę:

1. Gili lipofilinė kišenė kartu su keliomis atviromis aromatinėmis šoninėmis grandinėmis, kad būtų pasiektas didelis afinitetas mažai molekulei.

2. Esminis prieinamas tirpiklis, leidžiantis nustatyti fizikines ir chemines inhibitorių savybes, dėl kurių atsiranda didesnis farmakokinetinis elgesys.

DPP-4 yra 766 aminorūgščių transmembraninis glikoproteinas, priklausantis proliloligopeptidazių šeimai. Jį sudaro trys dalys; citoplazminė uodega, transmembraninis ir tarpląstelinis regionas. Tarpląstelinė dalis yra padalinta į β-sraigto katalizinį domeną ir aštuonių briaunų sritį. Pastarasis skatina inhibitoriaus rišimosi vietą. Katalizinis domenas rodo a / p hidrolazes vieną kartą ir turi katalizinę triadą Ser630 - Asp708 - His740. S1 kišenė yra labai hidrofobinė ir susideda iš šoninių grandinių: Tyr631, Val656, Trp662, Tyr666 ir Val711. Esamos rentgeno struktūros rodo, kad nėra didelio kišenės dydžio ir formos skirtumo, o tai rodo, kad S1 kišenė pasižymi dideliu specifiškumu prolino liekanoms.

Įrišimo vieta

DPP-4 inhibitoriai paprastai turi elektrofilinę grupę, kuri gali sąveikauti su katalitinio serino hidroksilu aktyviojoje jungimosi vietoje (3 paveikslas). Dažnai ta grupė yra nitrilo grupė, bet taip pat gali būti boro rūgštis arba difenilo fosfonatas. Ši elektrofilinė grupė gali jungtis prie imidato komplekso su kovalentiniais ryšiais ir lėtai stiprių ryšių kinetika, tačiau ši grupė taip pat yra atsakinga už stabilumo problemas, atsirandančias dėl reakcijų su laisvąja P2 aminorūgšties aminorūke. Taigi, taip pat buvo sukurti inhibitoriai be elektrofilinės grupės, tačiau šios molekulės buvo toksiškos dėl artumo su kitomis dipeptidilpeptidazėmis, pavyzdžiui, DPP-2, DPP-8 ir DPP-9.

DPP-4 inhibitoriai apima įvairius struktūrinius tipus. 2007 m. Kai kuriuose stipriausiuose junginiuose yra P1 grupės mimetinio cianpirolidino prolinas. Ši grupė padidina potenciją, tikriausiai dėl trumpalaikių kovalentinio nitrilo grupės gaudymo aktyviojoje vietoje „Ser630 hidroksilo“ procesų, dėl ko vėluojama atsijungti ir lėtai sandariai jungtis su kai kuriais inhibitoriais. Kai buvo pasiekti šie potencijos patobulinimai, buvo pastebėtos kai kurios cheminio stabilumo problemos ir reikėjo sudaryti sudėtingesnes molekules. Siekiant išvengti šių stabilumo problemų, buvo tiriama galimybė atskirti nitrilo grupę. Aminorūgštys su arilo arba poliarinėmis šoninėmis grandinėmis neparodė pastebimo DPP-4 slopinimo, ir iš tikrųjų visų šio tyrimo junginių, neturinčių nitrilo grupės, potencija sumažėjo nuo 20 iki 50 kartų, o atitinkami junginiai, kurių sudėtyje yra nitrilo grupė.

Atradimas ir tobulinimas

Svarbu rasti greitą ir tikslią sistemą, kad būtų galima aptikti naujus DPP-4 inhibitorius, turinčius idealų terapinį profilį. Didelio pralaidumo atranka (HTS) paprastai suteikia mažą atitikties koeficientą apibrėžiant inhibitorius, tačiau virtualus atranka (VS) gali suteikti didesnį procentą. Pavyzdžiui, VS buvo naudojamas mažų pirminių alifatinių aminų atrankai, siekiant nustatyti fragmentus, kurie gali būti dedami į DPP-4 S1 ir S2 vietas. Kita vertus, šie fragmentai nebuvo labai galingi, todėl buvo įvardyti kaip atskaitos taškas kuriant geriausius. Trimačiai modeliai gali būti naudinga priemonė kuriant naujus DPP-4 inhibitorius. PHARMACOFOR modelis buvo sudarytas remiantis pagrindinėmis junginių, turinčių DPP-4 slopinančio aktyvumo, cheminėmis savybėmis. Šie modeliai gali pateikti hipotetinį pirminio cheminio elemento, atsakingo už slopinantį vaizdą, vaizdą. Pirmieji DPP-4 inhibitoriai buvo grįžtami inhibitoriai ir dėl menko selektyvumo turėjo silpną šalutinį poveikį. Tyrėjai įtaria, kad inhibitoriai, kurių pusinės eliminacijos laikas yra trumpas, būtų labiau tinkami siekiant sumažinti galimą šalutinį poveikį. Kadangi klinikiniai tyrimai parodė priešingai, naujausi DPP-4 inhibitoriai turi ilgalaikį poveikį. Vienas iš pirmųjų pranešimų apie DPP-4 inhibitorius buvo P32 / 98 iš „Merck“. Jis naudojamas kaip tiazolidido P1 pakaitalas ir buvo pirmasis DPP-4, kuris turėjo poveikį tiek gyvūnams, tiek žmonėms, inhibitorius, tačiau jis nebuvo sukurtas rinkos vaistui dėl šalutinio poveikio. Kitas senas Novartis DPP-728 inhibitorius, kuriame 2-cianopirolidinas naudojamas kaip P1 pakaitalas. Pridėjus ciano grupės paprastai padidėja potencija. Todėl tyrėjų dėmesys buvo nukreiptas į šiuos junginius. Paprastai DPP-4 inhibitoriai yra arba substrato tipo, arba ne substrato.

į substratą panašūs inhibitoriai

Į substratą panašūs inhibitoriai (4 paveikslas) yra dažnesni nei panašūs į substratą. Jie jungiasi kovalentiškai arba nekovalentiškai ir turi pagrindinę struktūrą, kur P1 pakaitalas užima S1 kišenę, o P2 pakaitalas užima S2 kišenę. Paprastai juose yra prolino mimetiko, užimančio S1 kišenę. Dideli 2-cianopirolidino žiedo pakaitalai paprastai neleidžiami, nes S1 kišenė yra labai maža. Kadangi DPP-4 sutampa su CD-26 ir DPP-4 inhibitorių aktyvavimo T-ląstelių žymeniu, yra žinoma, kad jis slopina T-ląstelių dauginimąsi, iš pradžių buvo manoma, kad šie junginiai yra potencialūs imunomoduliatoriai. Kai buvo nustatyta 2 tipo diabeto funkcija, cianopirolidinai tapo labai populiaria tyrimų medžiaga. Šiek tiek vėliau buvo atrasti vildagliptinas ir saksagliptinas, kurie yra iki šiol labiausiai išsivystę cianopirolidino DPP-4 inhibitoriai..

cianopirolidinai

Cianopirolidinai DPP-4 komplekse turi dvi pagrindines sąveikas:

1. Nitrilas peptido substrato jungties skilimo vietoje, o tai svarbu aukštai stiprumui. Nitrilo grupė sudaro grįžtamus kovalentinius ryšius su katalitiškai aktyviu serino hidroksilu (Ser630), t. cianopirolidinai yra konkurencingi inhibitoriai, kurių kinetika yra lėta.

2. Vandeniliniai tinklo ryšiai tarp protonuotų aminogrupių ir neigiamai įkrauto baltymo paviršiaus Glu205, Glu206 ir Tyr662. Visi cianopirolidinai turi pirminį, pirminį arba antrinį aminą, kuris leidžia šį tinklą sukurti, tačiau šie junginiai paprastai mažėja, jei šie aminai keičiasi. Tačiau dviejose patento paraiškose teigiama, kad aminogrupė gali keistis, t. pakeistas hidrazinu, tačiau jis teigė, kad šie junginiai ne tik slopina DPP-4, bet ir apsaugo nuo diabetinių kraujagyslių komplikacijų, veikdami kaip radikalus akceptorius..

Struktūros ir veiklos santykiai (SAR)

1. Dėl pirolidino pagrindu pagamintų cianopirrolidino inhibitorių galioja griežti steriniai apribojimai, pakaitai yra leidžiami tik vandeniliu, fluoru, acetilenu, nitrilu ar metanu..

2. Norint pasiekti aukštą aktyvumą, svarbu, kad ant pirolidino žiedo būtų nitrilo liekanos

Be to, sistemingas SAR tyrimas parodė, kad žiedo dydis ir P2 padėties stereochemija yra visiškai kondicionuojami. 5-naris žiedas ir L-konfigūracija parodė geresnius rezultatus nei D-konfigūracijos 4 arba 6-narių žiedas. Galima toleruoti tik nedidelius pirolidino žiedo pokyčius, nes norint užtikrinti aukštą afinitetą labai svarbu, kad žiedas gerai derėtų su hidrofobine S1 kišene. Kai kurie tyrimai buvo atlikti, pavyzdžiui, pakeičiant pirolidiną tiazolinu. Dėl to padidėjo ne tik stiprumas, bet ir cheminis atsparumas. Pastangos pagerinti cheminį stabilumą dažnai lėmė specifiškumo praradimą dėl sąveikos su DPP-8 ir DPP-9. Ši sąveika buvo susijusi su padidėjusiu gyvūnų toksiškumu ir mirtingumu. P1 pozicijai yra griežti apribojimai ir beveik neleidžiama jokių pakeitimų. Kita vertus, P2 padėtyje galima atlikti įvairius pakeitimus. Tiesą sakant, pakeitimas pakankamai didelėmis šakotomis šoninėmis grandinėmis, pavyzdžiui, tret-β-butilglicinu, paprastai turi padidintą aktyvumą ir cheminį stabilumą, o tai gali sukelti stipresnį DPP-4 fermento slopinimą. Be to, buvo pažymėta, kad Biaril-Na šoninėse grandinėse taip pat gali duoti labai aktyvius inhibitorius. Iš pradžių jis tikėjo, kad bus leidžiami tik lipofiliniai pakaitalai. Dabar teigiama, kad taip pat ir polinių neigiamai įkrautų šoninių grandinių pakeitimas, taip pat hidrofilinis pakeitimas gali sukelti didesnį slopinamąjį aktyvumą..

Cheminis atsparumas

Apskritai, DPP-4 inhibitoriai nėra labai stabilūs junginiai. Todėl daugelis tyrėjų sutelkia dėmesį į cianopirolidinų stabilumo didinimą. Dažniausiai naudojamas būdas padidinti cheminį stabilumą yra įterpti sterinę masę. Tokiu būdu buvo sukurti du ryškiausi cianopirolidinai - vildagliptinas ir saksagliptinas. K579 yra DPP-4 inhibitorius, kurį rado Kyowa Hakko Kiy tyrėjai. Tai pagerino ne tik cheminį stabilumą, bet ir ilgalaikį poveikį. Šis ilgalaikis poveikis greičiausiai atsiranda dėl lėto fermentų inhibitorių komplekso ir aktyvaus metabolito oksido, kuris vyksta žarnyno cirkuliacijoje, disociacijos. Aktyvaus oksido atradimas iš tikrųjų buvo didelis proveržis, nes jis sukūrė vildagliptiną ir saksagliptiną. Viena iš pagrindinių DPP-4 problemų yra intramolekulinės ciklizacijos stabilumo inhibitorius. Būtina intramolekulinės ciklizacijos sąlyga yra transformatoriaus, kuris yra DPP-4 surišantis rotameris, pavertimas (5 pav.). Taigi užkertant kelią šiam virsmui padidės stabilumas. Ši profilaktika buvo sėkminga, kai į žiedą buvo įtraukta amidų grupė, sukuriant junginį, saugantį DPP-4 slopinantį aktyvumą, kuris neatliko intramolekulinės ciklizacijos ir dar selektyviau veikė įvairius DPP fermentus. Be to, buvo pranešta, kad cianoazetidinas P1 padėtyje ir beta aminorūgštys P2 padėtyje padidino stabilumą.

vildagliptinas

Vildagliptinas (Galvus) (6 paveikslas) pirmą kartą buvo susintetintas 1998 m. Gegužės mėn. Ir buvo pavadintas Edvino B. Villhauerio vardu. Tai buvo nustatyta, kai „Novartis“ tyrėjai ištyrė adamantilo darinius, kurie pasirodė labai galingi. Adamantilo grupė veikė kaip sterinis tūris ir sulėtino intramolekulinę ciklizaciją, padidindama cheminį stabilumą. Be to, pirminiai metabolitai buvo labai aktyvūs. Siekiant išvengti papildomo chiralinio centro, adamantilo žiede buvo atlikta hidroksilinimas (6 pav.). Produktas vildagliptinas yra dar stabilesnis, jo vidinė molekulinė ciklizacija vyksta 30 kartų lėčiau, jo stiprus DPP-4 slopinamasis poveikis ir stipresnis farmakodinaminis poveikis.

Saksagliptinas

„Bristol-Myers Squibb“ tyrėjai nustatė, kad padidėjus N-galinės aminorūgšties šoninei sterinei daliai, padidėjo stabilumas. Siekiant dar labiau padidinti trans-rotamerio stabilumą, jis buvo stabilizuotas atliekant pirolidino žiedo cis -4,5-metano pakaitalą, kuris sąlygoja vidinę molekulinę van der Waals sąveiką, taip užkertant kelią intramolekulinei ciklizacijai. Dėl padidėjusio stabilumo tyrėjai tęsė cis -4,5-metano cianopirolidinų tyrimus ir aptiko naują adamantilo darinį, kuris parodė neįprastą, išskirtinai DPP-4 slopinimą žiurkių plazmoje. Ji taip pat pažymėjo didelę mikrosomų apykaitą, kuri parodė, kad darinys greitai virsta aktyviu metabolitu. Po hidroksilinimo iki adamantilo grupės jie turėjo produktą, pasižymintį geresniu mikrosominiu stabilumu ir padidintu cheminiu atsparumu. Šis produktas buvo pavadintas saksagliptinu (Onglyza) (6 paveikslas). 2008 m. Birželio mėn. „AstraZeneca“ ir „Bristol-Myers Squibb“ pristatė naują narkotiko „Onglyza“ naudojimo būdą JAV ir pardavimo leidimo paraišką Europoje. 2009 m. Liepos mėn. FDA patvirtino JAV 5 mg Onglyza ir 2,5 mg Onglyza patvirtinimą. Vėliau tai buvo derinama su nuolatiniu metformino išleidimu (kartą per dieną) ir FDA patvirtinta 2011 m. Sausio mėn. Prekės ženklu „Kombiglyze XR“..

Denagliptinas

Denagliptinas (6 paveikslas) yra pažengęs šakotosios šoninės grandinės junginys P2 padėtyje, tačiau jis taip pat turi (4S) fluoro pakaitalą cianopirolidino žiede. Tai yra gerai žinomas DPP-4 inhibitorius, kurį sukūrė „GlaxoSmithKline“ (GSK). Biologiniai vertinimai parodė, kad S-konfigūracija iš aminorūgščių dalies yra svarbi slopinančiam aktyvumui, nes R-konfigūracija parodė nenorintį slopinti. Šie duomenys bus naudingi toliau plėtojant ir sintezuojant DPP-4 inhibitorius. GSK sustabdė III fazės klinikinius tyrimus 2008 m. Spalio mėn.

azetidino pagrindu sudaryti junginiai

Informacija apie šią inhibitorių grupę yra labai ribota. Azetidino pagrindu sudaryti DPP-4 inhibitoriai gali būti sąlygiškai suskirstyti į tris pagrindines subkategorijas: 2-cianoazetidinai, 3-fluoroetidinai ir 2-ketoazetidinai. Patys stipriausi ketoazetidinai ir cianoazetidinai turi dideles hidrofobinių aminorūgščių grupes, susijusias su azetidino azotu, ir yra aktyvūs mažiau nei 100 nMa.

Substratų skaičiai kaip inhibitoriai

Po substratų panašūs inhibitoriai nepriima po DPP-4 substratų dipeptiškumo. Jie yra nekovalentiniai inhibitoriai ir paprastai turi aromatinį žiedą, užimantį S1 kišenę, o ne mimetiko proliną..

1999 m. „Merck“ pradėjo DPP-4 inhibitorių vaistų kūrimo programą. Pradėjus vidinę apsauginę ir medicininės chemijos programą, du DPP-4 inhibitoriai jau dalyvavo klinikiniuose tyrimuose: izoleucylthiazolidide (P32 / 38) and Novartis NVP-DPP728. „Merck“ licencijuotas L-treo-izoleucilo tiazolididas ir jo alo stereoizomerai. Atlikdami eksperimentus su gyvūnais, jie nustatė, kad abu izomerai turi panašų afinitetą DPP-4, panašų veiksmingumą in vivo, panašius į farmakokinetinius ir metabolinius profilius. Tačiau alo izomeras buvo 10 kartų toksiškesnis. Tyrėjai nustatė, kad šis toksiškumo skirtumas buvo susijęs su vis stipresniu DPP-8 ir DPP-9 izomerų slopinimu, bet ne dėl selektyvaus DPP-4 slopinimo. Papildomi tyrimai taip pat patvirtina, kad DPP-4 slopinimas nesukelia susilpnėjusios imuninės funkcijos. Išsiaiškinus ryšį tarp afiniteto DPP-8 / DPP-9 ir toksiškumo, Merck nusprendė nustatyti inhibitorių, kurio afinitetas DPP-4 yra daugiau nei tūkstantį kartų didesnis nei kitų dipeptidazių. Tam jie panaudojo padėties nuskaitymo bibliotekas. Ištyrę šias bibliotekas, tyrėjai nustatė, kad tiek DPP-4, tiek DPP-8 parodė, kad P1 padėtyje esantys peptidai skaidomi su prolinu, tačiau jie nustatė didelį skirtumą P2 vietoje; ty jie nustatė, kad rūgšties funkcinė grupė P2 padėtyje gali suteikti didesnį afinitetą DPP-4, palyginti su DPP-8. „Merck“ nuolat atlieka daugiau tyrimų ir atrankų. Dėl selektyvumo stokos jie nebeveikė junginių iš alfa aminorūgščių, susijusių su izoleucil tiazolididu, tačiau vietoj to, atlikdami SAR tyrimus su dviem ekranu, jie rado labai selektyvią beta aminorūgšties piperazino seriją. Bandant stabilizuoti piperazino grupę, buvo sukurti bicikliniai dariniai, kurie leido nustatyti galingą ir selektyvų triazolopiperazino seriją. Daugelis šių analogų pasižymėjo puikiomis ikiklinikinių formų farmakokinetinėmis savybėmis. Šių junginių optimizavimas galiausiai paskatino sitagliptino atradimą.

Sitagliptinas

Sitagliptinas (Januvia) turi naują struktūrą su beta-amino-amido dariniais (7 pav.). Kadangi sitagliptinas pasižymėjo puikiu selektyvumu ir veiksmingumu in vivo, jis skatina tyrėjus išbandyti naują DPP-4 inhibitorių struktūrą pridedant β-aminorūgšties molekulės dalį. Tolesni tyrimai yra kuriami siekiant optimizuoti šiuos junginius diabetui gydyti. 2006 m. Spalio mėn. Sitagliptinas tapo pirmuoju DPP-4 inhibitoriumi, gavusiu FDA patvirtinimą 2 tipo diabeto gydymui. Tęsiant struktūriškai skirtingų inhibitorių paiešką, buvo naudojama sitagliptino kristalografinė struktūra ir molekulinis modeliavimas. Buvo pakeistas sitagliptino centrinis cikloheksilaminas 3-aminopiperidinu, todėl buvo rastas naujas stiprus, selektyvus ir peroraliai biologiškai prieinamas DPP-4 inhibitorius. 2-piridilo pakeitimas buvo pradinis SAR proveržis, nes ši grupė vaidina reikšmingą veiksmingumą ir selektyvumą DPP-4..

Rentgeno kristalografija parodė, kaip sitagliptinas jungiasi su DPP-4 kompleksu:

1. Trifluorfenilo grupė užima S1 kišenę

2. Trifluormetilo grupė sąveikauja su Arg358 ir Ser209 liekanų šoninėmis grandinėmis.

3. amino grupė sudaro druskos tiltelį su Tyr662 ir dviejų glutamato liekanų, Glu205 ir Glu206, karboksilintomis grupėmis.

4. Triazolopiperazino grupė susiduria su Phe357 liekanų fenilo grupe

Priklausomas feniletilamino junginys

„Abbott“ laboratorijų tyrėjai nustatė tris naujas DPP-4 inhibitorių serijas, naudojančias HTS. Atlikus papildomus tyrimus ir optimizavus, buvo aptiktas AVT-341 (8 pav.). Tai yra stiprus ir selektyvus DPP-4 inhibitorius, kurio 2D struktūra labai panaši į sitagliptino. Tačiau 3D struktūra yra visiškai kitokia. ABT-341 taip pat turi trifluorfenilo grupę, užimančią S1 kišenę ir laisvą amino grupę, tačiau abi karbonilo grupės yra orientuotos 180 ° viena nuo kitos. Taip pat manoma, kad ABT-341 sąveikauja su Tyr547, tikriausiai dėl sterilių kliūčių tarp cikloheksenilo žiedo ir tirozino šoninės grandinės. Omarigliptinas yra vienas iš tokių junginių, kuriuos „Merck & Co“ kuria III etape.

pirolidino junginiai

Pirolidino tipo DPP-4 inhibitoriai pirmą kartą buvo nustatyti po HTS. Tyrimai parodė, kad pirolidino žiedas buvo junginių, kurie telpa į surišimo vietą, dalis. Tolesnis vystymasis paskatino fluoro pakaitus pirolidinus, kurie pasižymi didesniu aktyvumu, taip pat pirolidinus su sulydytais ciklopropilo žiedais, kurie yra labai aktyvūs.

Ksantino junginiai

Tai yra kita inhibitorių klasė, kuri buvo nustatyta su HTS. Aromatiniai heterocikliniai β-On DPP-4 inhibitoriai pastaruoju metu sulaukia didesnio dėmesio. Pirmieji patentai, apibūdinantys ksantinus (10 pav.) Kaip DPP-4 inhibitorius, atsirado iš Boehringer-Ingelheim (BI) ir Novo Nordisk. Palyginus ksantino pagrindu pagamintus DPP-4 inhibitorius su sitagliptinu ir vildagliptinu, jis pasižymėjo puikiu profiliu. Manoma, kad ksantinai turi didesnį efektyvumą, ilgesnį slopinimą ir ilgalaikį gliukozės tolerancijos pagerėjimą..

Alogliptinas

Alogliptinas (9 pav.) Yra naujas DPP-4 inhibitorius, kurį sukūrė „Takeda Pharmaceutical Company“. Tyrėjai pasiūlė, kad struktūros pagrindu veikiantis chinazolinonas (9 pav.) Turėtų būtinas grupes sąveikauti su DPP-4 komplekso aktyvia vieta. Junginys, kurio pagrindą sudaro chinazolinonas, veiksmingai sąveikauja su DPP-4 kompleksu, tačiau jo metabolinis pusinės eliminacijos laikas yra žemas. Buvo nustatyta, kad pakeičiant chinazolinoną pirimidinedionu, padidėjo metabolinis stabilumas, ir rezultatas buvo galingas, selektyvus, biologiškai prieinamas DPP-4 inhibitorius, pavadinimu alogliptinas. Junginiai, kurių pagrindą sudaro chinazolinas, pasižymėjo stipriu slopinimu ir didesniu selektyvumu, palyginti su atitinkama proteaze, DPP-8. Tačiau trumpas metabolizmo pusinės eliminacijos laikas dėl oksidacijos fenilo grupės A žiede buvo problemiškas. Pirmiausia tyrėjai bandė pagaminti fluoro darinį. Darinys parodė pagerintą metabolizmo stabilumą ir geresnį DPP-4 fermento slopinimą. Tačiau taip pat nustatyta, kad jis slopina CYP 450 3A4 ir blokuoja HERG kanalą. Šios problemos sprendimas yra chinazolinono pakeitimas kitais heterociklais, tačiau chinazolinoną galima pakeisti neprarandant DPP-4 slopinimo. Alogliptinas buvo atrastas, kai chinazolinonas buvo pakeistas pirimidinedionu. Alogliptinas parodė didesnį DPP-4 slopinimą ir ypatingą selektyvumą daugiau nei 10 000 kartų, palyginti su artimai susijusiomis serino proteazėmis DPP-8 ir DPP-9. Be to, jis neslopina CYP 450 fermentų ir neužblokuoja HERG kanalo, kai koncentracija neviršija 30 μM. Remiantis šiais duomenimis, ikiklinikiniam vertinimui buvo pasirinktas alogliptinas. 2007 m. Sausio mėn. Alogliptinui buvo atlikti III fazės klinikiniai tyrimai, o 2008 m. Spalio mėn. Jo laukė JAV maisto ir vaistų administracija..

Linagliptinas

Tyrėjai nustatė, kad BI naudojant buty-2-NYL grupę, atsirado galingas kandidatas, vadinamas BI-1356 (10 paveikslas). 2008 m. BI-1356 išgyveno klinikinių tyrimų etapą; Jis buvo išleistas kaip linagliptinas 2011 m. Gegužės mėn. PCA parodė, kad šis ksantino tipas suriša DPP-4 kompleksą kitaip nei kiti inhibitoriai:

1. amino grupė taip pat sąveikauja su Glu205, Glu206 ir Tyr662

2. buti-2-niilo grupė užima S1 kišenę

3. Uracilo grupė sąveikauja su P-lankstymu su likusia Tyr547 dalimi

4. Chinazolino grupė sąveikauja sulankstyta su Trp629 liekana

Farmakologija

Sitagliptino ir Vildagliptino lyginamoji farmakologija.
narkotikasabsorbcijaBiologinis prieinamumas (%)IC penkiasdešimt (nM)Vidutinis pasiskirstymo tūris (l)Baltymų surišimas (%)Pusinės eliminacijos laikas (valandos, 100 mg dozė)medžiagų apykaitaišskyrimas
SitagliptinasGreitai absorbuojamas ir didžiausia koncentracija susidaro po 1-4 valandų87aštuoniolika1983812,4Smulkioji frakcija metabolizuojama kepenyse naudojant CYP 450 3A4 ir 2C8Išsiskiria nepakitęs su šlapimu (79%)
vildagliptinasGreitai absorbuojamas ir didžiausia koncentracija susidaro per 1–2 valandas85370,59.31,68 (kartą per dieną) ir 2,54 (du kartus per dieną)Hidrolizė lemia farmakologiškai neaktyvų metabolitą. Frakcija (22%) taip pat išsiskiria per nepakitusius inkstus.Metabolitas išsiskiria su šlapimu (85%) ir išmatomis (15%).

Sitagliptino ir vildagliptino farmakokinetinės savybės pasireiškia nepriklausomai nuo amžiaus, lyties ar KMI. Klinikiniai tyrimai parodė, kad sitagliptinas ir vildagliptinas neturi tokio šalutinio poveikio, kuris linkęs sekti 2 tipo cukriniu diabetu, pavyzdžiui, svorio padidėjimas ir hiperglikemija, tačiau pastebimas kitas šalutinis poveikis, įskaitant viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, skausmą. gerklė ir viduriavimas.